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PROSPETTIVA CLINICA
di Paolo Rossi
Cardiomiopatia Ipertrofica Ostruttiva
Il Problema Clinico
La cardiomiopatia ipertrofica è un disordine genetico del cuore causato da un errore mutazionale di almeno uno dei 10 geni che codificano le proteine del sarcomero cardiaco. La sua espressione fenotipica nella popolazione generale si evidenzia in 1 ogni 500 adulti ed è caratterizzata da una ipertrofia ventricolare massiva che coinvolge soprattutto il setto ventricolare (1,2). Benché la maggioranza dei soggetti rimanga asintomatica per tutta la vita, alcuni presentano gravi sintomi limitanti quali dispnea, angina, e sincope e in alcuni si può verificare la morte improvvisa da causa cardiaca. Nella cardiomiopatia ipertrofica le alterazioni fisiopatologiche sono complesse e includono la ostruzione dinamica del tratto di efflusso del ventricolo sinistro, la insufficienza mitralica, la disfunzione diastolica, la ischemia miocardica, e le aritmie cardiache. Le strategie terapeutiche sono dirette alla cura dei sintomi e alla prevenzione della morte improvvisa (1).
La ostruzione dinamica del tratto di efflusso del ventricolo sinistro è presente nel 30-50% dei soggetti (3). In alcuni pazienti la ostruzione è instabile in quanto è assente in condizioni di riposo ma è provocata dalle modificazioni del ritorno venoso o pre-carico, delle resistenze arteriose o post-carico e della contrattilità (fig. 1). di morte improvvisa, principalmente dovuta ad aritmie ventricolari (4). La cardiomiopatia ipertrofica è la causa più frequente di morte improvvisa fra i giovani atleti (5). La propensione alla morte improvvisa risulta essere una predisposizione genetica, ma esistono anche fattori di rischio clinici (tab. I) che dovrebbero essere sistematicamente valutati. Altre complicazioni che possono verificarsi comprendono la fibrillazione atriale, la endocardite infettiva, e lo scompenso cardiaco terminale.
Valutazione diagnostica
La cardiomiopatia ipertrofica può essere sospettata in presenza di anormalità rilevate all'esame del cuore ed dell'elettrocardiogramma. I reperti classici comprendono: o il reperto di soffio sistolico che aumenta progressivamente d'intensità durante le manovre che diminuiscono il pre-carico (come il passaggio dalla posizione accovacciata a quella eretta), o e i segni elettrocardiografici di ipertrofia ventricolare sinistra. La diagnosi può essere confermata mediante l'ecocardiografia bidimensionale che evidenzia la ipertrofia miocardica che è in genere asimmetrica con lo spessore del setto interventricolare maggiore di quello della parete libera (fig. 2).
Fig 1 Registrazioni emodinamiche in un paziente con cardiomiopatia ostruttiva che evidenziano la natura dinamica dell'ostruzione e la sua dipendenza dalle condizioni di carico e dalla contrattilità del ventricolo sinistro
Didascalia fig. 1: Le curve delle pressioni sono state registrate dal ventricolo sinistro (LV), dall'aorta (Ao), e dall'atrio sinistro (LA). I tracciati del riquadro A mostrano che in condizioni di riposo non si evidenzia un gradiente tra ventricolo sinistro ed aorta. Tuttavia l'effetto delle due contrazioni ventricolari premature (PVC) è ben visibile con la comparsa di un forte gradiente tra ventricolo sinistro e aorta nella contrazione post-extrasistolica che evidenzia un marcato aumento della ostruzione all'efflusso. La ostruzione è causata dall'incremento della contrattilità e dalla diminuzione del post-carico nel battito post-extrasistolico. La registrazione del riquadro B mostra che durante lo sforzo della manovra di Valsalva (freccia), si verifica un aumento del gradiente nel tratto di deflusso fra il ventricolo sinistro e l'aorta in coincidenza con la diminuzione del pre-carico. Tale gradiente decresce con il rilasciamento alla sospensione della manovra di Valsalva (testa di freccia).
a) Un alto rischio, richiedente l'impianto profilattico di un defibrillatore automatico, è definito come presenza di uno o più fattori maggiori di rischio o presenza di tre o più fattori minori di rischio.
b) Definito come morte improvvisa da cardiomiopatia ipertrofica in due o più parenti di età inferiore a 40 anni .
c) Due o più episodi sincopali in un anno.
d) Incapacità della pressione arteriosa di aumentare più di 25 mm Hg dai valori di base o una diminuzione maggiore di 10 mm Hg della pressione arteriosa massima durante esercizio in posizione eretta.
e) Presenza nel monitoraggio Holter o nel test ergometrico di una o più salve di tre o più extrasistoli ventricolari consecutive ad una frequenza superiore a 120 min. e con durata inferiore a 30 secondi.
f) La presenza di ostruzione microvascolare può essere riconosciuta nei difetti perfusionale della scintigrafia nucleare o della risonanza magnetica.
Fig. 2: Ecocardiogramma bidimensionale di un paziente con grave cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva
Didascalia fig. 2: Il riquadro A mostra un fotogramma ottenuto in diastole; si evidenzia un marcato aumento di spessore del setto ventricolare (VS). Il riquadro B mostra un fotogramma durante la sistole; il movimento sistolico anteriore dell'apparato mitralico provoca la ostruzione del tratto di deflusso (freccia) del ventricolo sinistro (LV). Ao indica l'aorta, LA l'atrio sinistro, PW la parete posteriore.
La ecocardiografia Doppler ad onda continua è impiegata per diagnosticare la ostruzione in stato di riposo, evidenziata da un jet ad alta velocità a picco tardivo attraverso il tratto di deflusso ventricolare sinistro. In assenza di ostruzione o con ostruzione lieve (gradiente, =30 mm Hg), dovrebbero essere eseguite manovre provocatrici (manovra di Valsalva, o esercizio, o test alla dobutamina) per evidenziare ostruzioni latenti.
Una volta fatta la diagnosi deve essere esaminata accuratamente la storia familiare per la individuazione dei parenti con cardiomiopatia ipertrofica o morte improvvisa. Tutti parenti di primo grado dovrebbero essere sottoposti a screening periodici con esame ecocardiografico ogni 5 anni per individuare questo disordine autosomico dominante, in quanto la ipertrofia ventricolare può non essere apprezzabile fino al sesto o settimo anno di vita. Negli adolescenti di 12-18 anni di età si raccomanda uno screening annuale. La identificazione delle mutazioni dei geni che codificano le proteine del sarcomero non è ancora una tecnica utilizzabile nella pratica clinica. Tutti i soggetti dovrebbero ricevere istruzioni sulla profilassi della endocardite infettiva, essere consigliati di evitare gli sforzi intensi e come prevenire la disidratazione.
Terapia Farmacologica
Per il sollievo dei sintomi la terapia farmacologica rappresenta la prima linea di trattamento, diretta a bloccare gli effetti delle catecolamine sulla ostruzione del tratto di efflusso, e a rallentare la frequenza cardiaca così da incrementare il riempimento diastolico (1,3). Benché non siano disponibili dati da studi controllati e di lunga durata, i beta-bloccanti sono generalmente i farmaci di prima scelta per i pazienti con cardiomiopatia ipertrofica sintomatica, e sono efficaci inizialmente nel 60-80% dei pazienti (6,7). Può essere impiegato anche il calcio-antagonista verapamil con risultati della stessa entità (8); questo farmaco è indicato principalmente nei soggetti che non possono tollerare i beta-bloccanti. Il verapamil non deve essere usato nei pazienti con grave ostruzione perché può causare il decesso da grave ipertensione polmonare che si evidenzia già dopo pochi giorni di terapia. Nei pazienti i cui sintomi non sono controllati con i beta-bloccanti si potrebbe associare la disopiramide che per la sua azione isotropa negativa diminuisce ulteriormente il gradiente al deflusso migliorando la sintomatologia (3).
Questi farmaci influenzano poco il gradiente in condizioni di riposo, mentre diminuiscono molto quello che si forma durante l'esercizio fisico e migliorano la funzione diastolica. Le dosi sono regolate in modo da ottenere una frequenza cardiaca in riposo <60-70 batt/min e il miglioramento dei sintomi. Gli effetti collaterali possono essere la bradicardia, la ipotensione, la stanchezza, la costipazione, il broncospasmo, l'allungamento del tratto QT corretto.
Altri Interventi di Tipo Invasivo
Miectomia Settale Chirurgica
Alcuni soggetti rimangono sintomatici nonostante la terapia medica. Se il gradiente in riposo supera i 30 mm Hg o è inducibile un gradiente maggiore di 50 mm Hg e se il paziente continua ad avere dispnea o angina che limitano l'attività ordinaria, può essere candidato alla miectomia settale chirurgica, alla stimolazione elettrica in doppia camera, all'ablazione settale alcolica trans-catetere (Tab. 2).
Tabella 2: Caratteristiche comparative delle terapie di riduzione settale
La miectomia chirurgica, che consiste nella resezione del setto basale (fig. 3), è considerata il gold standard per il trattamento della cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva sintomatica (9,10,11). Dopo l'introduzione di questa tecnica negli anni '60, più di 2000 soggetti sono stati sottoposti alla miectomia settale. La mortalità operatoria è inferiore all'1 -2%, benché il rischio può essere più elevato nei soggetti più anziani in cui coesistono altre patologie. Il blocco cardiaco, l'insufficienza aortica, o il difetto del setto ventricolare complicano l'intervento in meno del 3% dei pazienti. L'operazione ben riuscita abolisce completamente il gradiente e il rigurgito mitralico con marcato miglioramento della dispnea, della capacità funzionale (aumenta il picco del consumo di ossigeno e migliora la classe NYHA), dell'angina e della sincope da sforzo. I miglioramenti durano molto tempo (oltre 30 anni) senza recidive dell'ostruzione (12).
Impianto di Pacemaker Doppia Camera
Proposto come alternativa terapeutica, essendo meno invasivo della miectomia chirurgica. Il meccanismo dell'effetto terapeutico derivato dalla stimolazione non è stato chiarito, ma si ritiene che l'iniziazione dell'attivazione elettrica all'apice del ventricolo destro altera la sequenza e la forza della contrazione sistolica della base del setto, provocando in tal modo una riduzione del gradiente. Gli entusiasmi iniziali legati a studi osservazionali sono stati smorzati dai risultati ottenuti in studi clinici randomizzati che hanno dimostrato un ampio effetto placebo e nessun miglioramento significativo della capacità di esercizio (13).
Fig. 3 Diagramma schematico di un intervento chirurgico di miectomia settale
Didascalia fig. 3: Prima dell'operazione nel riquadro A è rappresentata una grave ipertrofia della parte basale del setto, con un movimento anteriore sistolico della valvola mitrale. Questo provoca sia una grave ostruzione del tratto di deflusso che il rigurgito mitralico. Con l'intervento chirurgico (riquadro B) viene rimosso con il bisturi la parte basale del setto che si proietta nel tratto di deflusso, ottenendo l'abolizione dell'ostruzione al deflusso (riquadro C). Inoltre, non si verifica più il movimento sistolico anteriore della valvola mitrale ed è abolito il rigurgito mitralico
Ablazione del setto indotta con alcool
Questa tecnica costituisce un nuovo metodo di trattamento della cardiomiopatia ipertrofica. Nel laboratorio di emodinamica, con un catetere incuneato in un'arteria perforante settale è infuso selettivamente alcool al 100%, producendo una necrosi controllata della regione basale del setto ventricolare (14). L'assottigliamento successivo e il rimodellamento della regione basale del setto riduce la ostruzione, e nel giro di qualche mese il gradiente diminuisce da 60-70 a meno di 20 mm Hg con miglioramento della capacità fisica anche se in grado minore di quello che si ottiene con la miectomia chirurgica. Inizialmente, nel 30-40% dei casi la comparsa di un blocco cardiaco richiedeva la stimolazione, ma nei centri con maggior esperienza l'impiego di dosi minori di alcool in combinazione con la ecocontrastografia miocardica (per localizzare l'area perfusa da un'arteria settale) ha diminuito il blocco cardiaco a meno del 15-20%. Altre complicazioni descritte (delle quali però non si conosce la reale incidenza) comprendono un esteso infarto miocardico, difetto del setto ventricolare, fibrillazione ventricolare intrattabile, e perforazione miocardica. La prevalenza della completa abolizione dell'ostruzione e del miglioramento dei sintomi è certamente minore rispetto a quella ottenuta con la miectomia chirurgica. Fino al 20% dei soggetti non presentano arterie perforanti che irrorano l'area critica della ipertrofia settale. Inoltre, alcune condizioni trattabili solo chirurgicamente impediscono l'ablazione alcolica settale, come una malattia valvolare mitralica, ostruzione mesoventricolare, o una ostruzione fissa sottoaortica.
Rischio di morte improvvisa
La identificazione dei soggetti con aumentato rischio di morte improvvisa è parte importante della valutazione. Le mutazioni genetiche maligne sono state identificate, ma ancora non si conosce l'utilità clinica dello screening genetico e per la valutazione dovrebbero essere usati i fattori di rischio clinici maggiori e minori descritti nella tabella 1. Gli studi elettrofisiologico non sono considerati utili per la identificazione dei soggetti a rischio di morte improvvisa poiché le aritmie ventricolari comunemente indotte al momento dello studio presentano un basso valore predittivo.
L'impianto di un defibrillatore automatico è il trattamento di scelta per prevenire la morte improvvisa (15). I segni clinici elencati nella tabella 1 si associano da un valore predittivo negativo molto alto (superiore al 90%), per cui l'assenza di questi fattori di rischio può essere utilizzata per identificare i pazienti nei quali è bassa la probabilità di morte improvvisa.
Prof. Paolo Rossi
Via Verdi, 18 28100 Novara
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