N. 53 - SETTEMBRE 2013

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IN RICORDO DEL

PROF. PAOLO ROSSI

Imaging in cardiologia

 

Storia di neonati, cardiologi e ...marinai: il segno dello Spinnaker

D. Buzzi*, S. Beccio*, S. Magrassi*, R. Cortez*, G.G. Taverna**, G. Gozzelino***

* S.O.C. Pediatria,  Ospedale S. Spirito,  Casale Monferrato

** S.O.C. Radiologia, Ospedale S. Spirito,  Casale Monferrato

*** S.O.C. Cardiologia-UTIC, Ospedale S. Spirito, Casale Monferrato

 

 

Un neonato che desatura, soprattutto in un punto nascita di primo livello dove mancano superspecialisti pediatrici, con relativa facilità può vedere  il cardiologo interpellato come consulente. Ed allora “basta” escludere tra freddi sudori una cardiopatia congenita? Sicuramente no.

Il caso che andiamo a presentare aggiunge una pillola di diagnostica differenziale, in cui il cardiologo che sempre animato da sacro fuoco non  dimentica mai di studiare le radiografie dei pazienti, può giocare un ruolo da protagonista,  soprattutto se  manca la diagnosi radiologica .

L'ospite  di oggi è il pneumomediastino del neonato.

 

A.L., maschio,  nasce a 39+5 settimane di età gestazionale presso il nostro centro, da parto eutocico e gravidanza fisiologica. Il travaglio ed il periodo espulsivo  non presentano problematiche di rilievo. L'Apgar a 1 e 5 minuti è  rispettivamente 10 e 10. Il peso alla nascita è pari a 3180 g (50°pct ) con lunghezza e circonferenza cranica armoniche.

A 18 ore di vita compare distress respiratorio lieve ma peggiorativo con SpO2 in aria sino a 80% e tachidispnea di grado moderato (FR 60 atti/minuto). L'emogas capillare non mostra particolari alterazioni ad eccezione di una lieve acidosi respiratoria con pO2 in ossigeno non compatibile con cardiopatia cianogena. Gli accertamenti ematochimici mostrano un 'innalzamento degli indici di flogosi (PCR 9.2 mg/dl v.n. <0.5) con conta leucocitaria nei limiti . Nel sospetto di sepsi  viene avviata terapia antibiotica ad ampio spettro e richiesta RX del torace in antero-posteriore. Il referto ufficiosamente riporta  solo una diffusa, poco marcata ipodiafania, in accordo con il lieve distress rilevato alla clinica; ma la lastra non convince per una strana iperdiafania lineare sopracardiaca.

Mentre il radiologo riflette, visto il riscontro di soffio sistolico 1-2/6 al mesocardio ed il persistere di desaturazione viene richiesto anche il parere del cardiologo.

L'ECG mostra segni di sovraccarico destro; l'ecocardiografia conferma un quadro di dilatazione delle sezioni destre, insufficienza tricuspidalica almeno moderata con gradiente VD/AD pari a circa 60 mmHg, shunt interatriale prevalentemente destro-sinistro, movimento paradosso e rettilineizzazione del setto interventricolare, nessuna ostruzione all’efflusso polmonare e Dotto Arterioso chiuso; in sintesi un quadro di ipertensione polmonare  con normale anatomia cardiaca e  funzione destra conservata (figura 1).

A seguire, dopo un po’ di suspense il referto ufficiale del torace risolve l’inerzia diagnostica: il riconoscimento del segno dello Spinnaker (1) spiega l'immagine misteriosa (figura 2).

Viene dunque contattato il centro neonatologico di terzo livello per la presa in carico del piccolo A.L., vista la necessità, pur in presenza di paziente stabile, di  avviare un monitoraggio cardiorespiratorio intensivo.

 

 

DISCUSSIONE

Lo penumomediastino  del neonato è un'evenienza rara, aneddotica in letteratura o studiata in piccole popolazioni (2,3); A. Hauri-Hohl e colleghi in una delle casistiche neonatologiche più estese riportano un' incidenza pari allo 0.1% di tutti gli accessi neonatali in una terapia intensiva pediatrica presso un centro di terzo livello; mancano dati relativi all’incidenza nella popolazione generale.

Il pneumomediastino si identifica con la presenza di aria interstiziale a livello del mediastino (4).

I principali meccanismi che portano allo pneumomediastino possono riassumersi in 3 principali (5,6):

- mediastinite o processi infettivi batterici contigui, associati  alla presenza di batteri produttori di gas

- rottura delle barriere cutanee o mucosali dell'albero tracheobronchiale ovvero dell’esofago

- rottura alveolare causata da un gradiente pressorio eccessivo alveolo-interstiziale.

Quest'ultimo meccanismo è quello che spiega verosimilmente lo pneumotorace spontaneo (3).

Attraverso l'interstizio l'aria diffonde lungo le guaine perivascolari o peribronchiali sino a formare pneumotorace,  pneumopericardio, o estendendosi sino a collo,  mediastino ,  sottocute  anche a distanza: è l'effetto Mecklin, individuato dall'omonimo scienziato  nel 1937 attraverso studi sull'animale (7,8), e confermato dai moderni dati TC che  rilevano  nella maggioranza degli pneumomediastini (9,10)  falde di aria peribronchiale e perivascolare.

La classificazione  distingue nel neonato, in analogia a quanto succede nel bambino e nell'adulto (2,4,11) la forma spontanea (neonato per il resto sano), rispetto a  forme secondarie, associate a fattori predispopnenti quali trauma accidentale o iatrogeno (ventilazione meccanica), infezioni polmonari, malformazioni polmonari congenite (patologia cistica), problematica tracheale (compressioni vascolari, displasia, anelli o membrane), patologia esofagea (acalasia, perforazione). Tale distinzione è importante, come vedremo, ai fini prognostici.

La diagnosi nel neonato risulta radiologica nel 98% (12) dei casi; diversi sono i segni radiologici suggestivi di pneumomediastino: continuità del diaframma, segno a V di Naclerio (aria che sottolinea la confluenza tra il profilo mediastinico inferiore sinistro e la porzione mediale dell'emidiaframma sinistro) , segno della V a livello della confluenza delle vene brachiocefaliche (aria a questo livello), segno dell'anello perivascolare (aria che circonda le arterie polmonari), segno dello spinnaker.

Quest'ultimo, presente nel paziente che abbiamo presentato, è legato all'aria presente in entrambi gli emitoraci che va a sollevare i lobi timici e ne determina così l'aspetto a vela gonfiata dal vento.

Di particolare interesse per il cardiologo è l'associazione di pneumopericardio, in quanto rilevabile all'RX ma ben identificabile anche ecocardiograficamente per la presenza di  spot iperecogeni in rapido movimento tra i foglietti pericardici, associati ad artefatti a “coda di cometa “ sull'intera figura cardiaca, presenti in diastole  ma non in sistole (13).

Come accennato distinguere la forma spontanea dalle forme associate a cause specifiche, polmonari o  sistemiche è importante nel neonato così come nelle età successive (4,6,12) , vista la prognosi quasi invariabilmente favorevole e la gestione conservativa della prima.  La concomitanza di altre cause  merita  attenzione per  la maggiore probabilità di complicanze anche severe (pnumomediastino o pneumotorace ipertesi con tamponamento cardiaco), per cui può essere necessaria un  decompressione chiurgica  urgente tramite toracotomia o percutanea  (14); indipendentemente dall'eziologia specifica con relative specifiche complicazioni la comorbidità sottende  una minore riserva funzionale d'organo (respiratoria ).

Lo pneumomediastino posteriore (quasi mai spontaneo) è più insidioso rispetto a quello anteriore per una maggiore predisposizione alla creazione di una criticità emodinamica: il meccanismo più comune è una  riduzione del ritorno venoso sino alla bassa portata, da riduzione del precarico ventricolare destro o sinistro ( in quest’ultimo caso spesso concomita edema polmonare da ipertensione polmonare post-capillare). La presenza di segmentazioni dell'enfisema mediastinico può avere ripercussioni anche molto localizzate, come ad esempio, una stenosi mitralica, senza compromissione del ritorno polmonare (15)

 

Nel nostro caso il piccolo paziente con uno pneumomediastino anteriore associato a fatto infettivo sistemico (e dunque anche polmonare) ha presentato decorso rapidamente  favorevole: è stato supportato con  blanda O2 terapia a flusso libero nelle prime 48 ore e, in corso di terapia antibiotica si è assitito ad una progressiva normalizzazione degli indici di flogosi. L'ipertensione polmonare si è rivelata transitoria e non ha necessitato di terapia specifica; considerata l'estensione modesta ed esclusivamente anteriore dello pneumomediastino,  la normalizzazione consensuale alla risoluzione del quadro infettivo,  l’aumento delle pressioni nel piccolo circolo più verosimilmente riferibile alla condizione settica. La dimissione è avvenuta in decima giornata di vita ed il controllo RX predimissione ha mostrato una completa risoluzione radiologica.

 

In conclusione l'insegnamento per il cardiologo è secondo noi duplice :

1) state pronti perchè non sapete né il giorno né l'ora in cui un neonato con pneumomediastino possa giungere alla vostra osservazione e non è detto che non possiate essere proprio voi  a dirimere il dilemma; questo potrebbe essere vero soprattutto nel caso di  centri dove sia assente patologia neonatale e di conseguenza sia i neonatologi che i radiologi siano meno famigliari con questa patologia: e dunque sempre  guardare la radiografia del piccolo paziente!

2) in presenza di neonato con pneumomediastino  considerare sempre la possibilità di scompenso ed escludere un iniziale tamponamento cardiaco,  soprattutto se lo pneumomediastino è  posteriore e non è spontaneo. In caso di segni anche solo dubbi è da incentivare il trasferimento protetto urgente in un centro di 3°livello dove poter gestire in maniera adeguata il monitoraggio cardiorespiratorio,  ed in caso di evoluzione assistere il paziente con ventilazione invasiva e decompressione chirurgica.

 

 

Bibliografia

1. J. Correia-Pinto,T. Henriques-Coelh. Images in clinical medicine. Neonatal pneumomediastinum and the spinnaker-sail sign. N Engl J Med. (2010); 25;363(22):2145

2. A. Hauri-Hohl, O. Baenziger, B. Frey, Pneumomediastinum in the neonatal and paediatric intensive care unit, Eur J Pediatr (2008) 167:415-418

3. T.A. Lawal, S. Gluer. M.Reismann, Spontaneous Neonatal Pneumomediastinum:The “Spinnaker Sail” Sign, Eur J Pediatr Surg (2009); 19:50-52

4. Caceres, S.Z. Ali, R. Braud, D. Weiman, H.E. Garrett, Spontaneous pnumomediastinum: a comparative study and review of the literature, Ann Thorac Surg (2008) 86(3) 962-966

5. L. Hamman . Spontaneous mediastinal emphysema. Bull Johns Hopkins Hosp (1939); 64:1-21

6. I. Macia, J Moya, R Ramos et al. Spontaneous pneumomediastinum 41 cases. Eur J Cardiothorac Surg (2007); 31:1110-1114

7.  M.D.Bilkis, E. Monteverde. Macklin effect in pediatric spontaneous pnumomediastinu. Arch Argent Pediatr (2010); 108 (2): e33-e36

8.  C. Macklin. Pneumotorax with massive collapse from experimental local over-inflation of the lung substance. Canad MAJ (1937); 36 414-420

9. MT. Macklin, C. Macklin. Malignant interstitial emphysema of the lungs and mediastinum as an important occult complication in many respiratory diseases and other conditions: an interpretation of the clinical literature in the light of laboratory experiment. Medicine. (1944);23:281–358.

10. M. Sakai, S. Murayama, M. Gibo, T. Akamine, O. Nagata. Frequent cause of the Macklin effect in spontaneous pneumomediastinum: demonstration by multidetector-row computed tomography, J Comput Assist Tomogr (2006); 30(2):92:94

11. R. Javan,,R. Duszak,  K. Tonkin Spontaneous Pneumomediastinum Due to Achalasia: An Unusual but Benign Cause J Radiol Case Rep. (2010); 4(11): 38–43.

12. J. Chapdelaine J, M Beaunoyer, P. Daigneault et al. Spontaneous pneumomediastinum in children: a literature review. Pediatr Emerg Care (2007); 23:28-30

13. Bobbia X, Claret PG, Muller L, de La Coussaye JE. Pneumopericardium diagnosis by point-of-care ultrasonography. J Clin Ultrasound. (2013) ;41(4):235-7.

14. I.S.I Mohamed, Y.H. Lee, S.Z. Yamout et al. Ultrasoun guided percutaneous relief of tension pneumomediastinum in a newborn. BMJ Case Rep (2009); bcr 2006114322

15. A.Kyle, G. Veldtman, M. Stanton et al Barotrauma -associated posterior tension pneumomediastinum, a rare cause of cardiactamponade in a ventilated neonate: case report and review of the literature. Acta Pediatr (2012); 101 (3) : e142-e144

 

 

Figura 1. Parasternale asse corto. Segni indiretti  di ipertensione polmonare: rettilineizzazione del setto interventricolare, dilatazione ventricolare destra (VD: ventricolo destro; VS: ventricolo sinistro)

 

 

Figura 2. RX torace AP  al letto. Lieve ipodiafania diffusa ad entrambi i campi polmonari. L’aria libera in pressione nel mediastino determina un sollevamento bilaterale del timo; compare così l’immagine descritta come segno dello Spinnaker, la vela di prua gonfiata dal vento.

 

 

 

EDITORIALE

 

L'estensione della longevità dei defibrillatori impiantabili:
una soluzione agli elevati costi della terapia con ICD?

dott. Gabriele Dell'Era

SOC Cardiologia-UTIC, Ospedale Santo Spirito, Casale Monferrato (AL)

 

Uno dei nodi cruciali della gestione sanitaria è come fornire il meglio delle cure a tutti i cittadini che ne abbiano bisogno, con risorse limitate. Il problema è stato man mano superato rendendo accessibili ad un costo più basso le terapie e le prestazioni sanitarie, oppure incrementando la spesa destinata al settore sanitario; la seconda strada, tuttavia, risulta sempre più difficile da percorrere nel contesto dell'attuale crisi economica globale e dell'invecchiamento della popolazione. La cardiologia e l'elettrostimolazione in particolare non sono immuni a queste tendenze: la rivoluzione portata dagli studi MADIT(1) e SCD-HeFT (2) e le conseguenti raccomandazioni delle principali società internazionali (3,4,5) hanno portato alla moltiplicazione delle indicazioni ad impianto di defibrillatore (spesso in profilassi primaria della morte cardiaca improvvisa ed in pazienti giovani) e a terapia di resincronizzazione cardiaca. Al tempo stesso, il miglioramento delle terapie farmacologiche e dello stile di vita hanno consentito di prolungare la vita media dei pazienti con cardiomiopatia dilatativa o cardiopatia strutturale. Dunque, oltre all'incrementato numero di procedure di primo impianto di ICD/CRT, ci troviamo da anni a confrontarci con la sostituzione di dispositivi giunti a fine servizio in pazienti con una aspettativa di vita ancora considerevole (6).

 

Da tempo è noto che ogni procedura correlata alla sostituzione/revisione di un sistema di elettrostimolazione cardiaca comporta dei costi in termini di complicanze, mortalità e morbilità. Poole et al (7), nell'analisi dei dati del registro americano REPLACE (1744 pazienti divisi in due gruppi, uno destinato alla sostituzione del generatore e l'altro ad upgrade del sistema con aggiunta di un nuovo elettrodo transvenoso o col passaggio ad un dispositivo in grado di erogare terapie aggiuntive) evidenziavano come anche la sola sostituzione del generatore possa determinare complicanze correlate al dispositivo (malfunzione, sposizionamento) o al paziente (instabilità emodinamica, ematoma della tasca, reospedalizzazione, infezione, ecc), con un tasso di complicanze maggiori dell'1,9% e minori dell'3,5% a 6 mesi. Sohail et al (8) nel 2011 hanno dimostrato come l'infezione di un dispositivo impiantabile possa determinare un incremento sostanziale della mortalità nel ricovero indice e nel lungo termine ed un incremento dei costi legato essenzialmente alla degenza in reparti di terapia intensiva. Inoltre, con i dispositivi convenzionali si osserva una netta discrepanza tra l'aspettativa di vita del paziente con cardiomiopatia (mediamente di circa 10 anni dopo la procedura di impianto di un ICD) e la vita utile del dispositivo, che con i generatori di vecchia generazione si attestava tra i 4 ed i 4,7 anni; vale a dire che ogni paziente può andare incontro a una o due procedure di sostituzione elettiva nell'arco della vita, escludendo peraltro le procedure correlate a eventuali malfunzioni o a modificazioni dello stato clinico.

Con queste premesse, appare evidente che l'estensione della vita media dei dispositivi sia auspicabile e permetta di ridurre, nel lungo termine, i costi: rendendo un migliore servizio al paziente, con meno necessità di reospedalizzazione e con un minor tasso di complicanze, e consentendo di contenere la spesa per i ricoveri, le procedure ed i costi di acquisto del nuovo generatore, mantenendo questa terapia salvavita alla portata di tutti i pazienti che ne possano beneficiare. Né bisogna pensare che la preoccupazione della longevità del dispositivo riguardi solo i medici: intervistati da Wild et al nel 2004 (9), più del 90% di 156 pazienti in procinto di ricevere un pace-maker o ICD, messi di fronte alla scelta tra un dispositivo più piccolo grazie ad una batteria ridotta di dimensioni ed uno più grande ma più longevo, sceglievano senza esitazione il secondo, apparentemente incuranti dell'impatto "estetico" dell'impianto.

 

La ricerca dell'estensione della durata del generatore ha comportato per l'industria non pochi problemi in termini di riprogettazione delle batterie e degli algoritmi di risparmio energetico: la messa a punto di accumulatori a litio biossido di manganese ed il congiunto impiego di circuiteria a basso consumo (fino al 30% in meno delle precedenti generazioni grazie alla riduzione dei componenti, all'impiego di basse tensioni di alimentazione ed agli algoritmi che consentono il risparmio di shock non necessari) ha tuttavia attualmente consentito il sostanziale raddoppio della vita utile di un ICD/CRT, portando la durata a 8-10 anni (10).

 

Siamo dunque arrivati alla soluzione del problema?

 

E' di recente pubblicazione una interessante analisi condotta da Boriani et al (11): è stato creato un modello di popolazione con indicazione a ICD o a CRT-D e sono state formulate ipotesi relative al costo complessivo della terapia considerando la vita media del paziente, il numero di procedure di sostituzione in base alla durata di batteria stimata per dispositivi di “vecchia” e “nuova” generazione ed i costi relativi alle ospedalizzazioni programmate (per le procedure di impianto e sostituzione) ed alle eventuali complicanze. Ciò che è emerso è che sostanzialmente a guidare la spesa della terapia è il costo dell'ICD, che si fa tanto più importante quanto più numerose sono le procedure di sostituzione; dunque, anche a fronte di un eventuale prezzo di acquisto iniziale più alto per un dispositivo di nuova generazione (in realtà i prezzi attuali sono sostanzialmente allineati), il costo giornaliero della terapia, tenuto conto di una durata ipotetica del singolo generatore aumentata, si ridurrebbe del 29-34%, a seconda dello scenario clinico considerato ed a seconda della presenza o assenza della stimolazione CRT (tabella 1-2-3-4, figura 1, riprodotte da Boriani et al, Europace 2013).

 

 

Tabella 1: risparmio con un dispositivo a longevità estesa (9 anni) versus longevità standard (5 anni) in pazienti con indicazione a ICD per rischio di morte cardiaca improvvisa e funzione ventricolare sinistra conservata

 

 

Tabella 2: risparmio con un dispositivo a longevità estesa (9 anni) versus longevità standard (5 anni) in pazienti con indicazione a ICD per rischio di morte cardiaca improvvisa in cardiomiopatia ischemica/non ischemica con depressione della funzione sistolica ventricolare sinistra

 

 

Tabella 3: risparmio con un dispositivo a longevità estesa (7 anni) versus longevità standard (5 anni) in pazienti con indicazione a ICD biventricolare (depressione della funzione ventricolare sinistra, classe NYHA II e QRS allargato)

 

 

Tabella 4: risparmio con un dispositivo a longevità estesa (7 anni) versus longevità standard (4 anni) in pazienti con indicazione a ICD biventricolare (depressione della funzione ventricolare sinistra, classe NYHA III e QRS allargato)

 

 

Figura 1: costo giornaliero (a sinistra) ed annuale in funzione della longevità del dispositivo espressa in anni. All'aumentare della longevità, si riducono i costi in tutti i sottogruppi considerati (A: ICD per la prevenzione della morte improvvisa in pazienti a FE conservata; B: ICD per la prevenzione della morte improvvisa ed FE depressa; C: CRT-D per scompenso NYHA II, FE ridotta e QRS largo; D: CRT-D per scompenso NYHA III, FE ridotta e QRS largo)

 

 

Dunque, allo stato attuale apparirebbe consigliabile scegliere un dispositivo di nuova generazione a longevità estesa. In sintesi, tale scelta consente:

1. una riduzione del numero di procedure interventistiche e conseguenti complicanze

2. una riduzione della spesa, e quindi

3. la garanzia di poter mantenere l'offerta delle cure ottimali per tutta la popolazione.

 

Esiste un rovescio della medaglia? Potenzialmente potrebbe essere costituito dall'impossibilità ad aggiornare il dispositivo a eventuali sostanziali migliorie tecnologiche (attualmente la sostituzione del generatore per scarica della batteria fa compiere un “salto” generazionale al sistema di defibrillazione, si pensi per esempio ai sistemi di monitoraggio remoto ed autodiagnostica implementati nei modelli più recenti) e da una “sopravvivenza” del generatore superiore a quella degli elettrocateteri (ricordando i recenti casi di “failure” degli elettrodi da defibrillazione, con potenziale medesima necessità di revisione dell'impianto). A nostro giudizio, però, tali elementi non sono sufficienti a mettere in ombra l'importanza della durata estesa, che va perseguita con tutti i mezzi disponibili: quelli forniti dall'industria (i nuovi dispositivi) e quelli a disposizione di qualunque clinico coscienzioso, ovvero l'accurata programmazione del dispositivo e gli opportuni intervalli di follow-up per evitare inutili sprechi di batteria.

 

Bibliografia

1. Moss A, Zareba W, Hall W, et al, for the Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial II Investigators. Prophylactic implantation of a defibrillator in patients with myocardial infarction and reduced ejection fraction. N Engl J Med. 2002;346:877-883

2. Bardy G, Lee K, Mark D, et al, Amiodarone or an Implantable Cardioverter–Defibrillator for Congestive Heart Failure, N Engl J Med 2005; 352:225-237

3. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death, Europace (2006) 8, 746–837

4. 2013 ESC Guidelines on cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy, European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/eht150

5. 2012 ACCF/AHA/HRS Focused Update of the 2008 Guidelines for Device-Based Therapy of Cardiac Rhythm Abnormalities, Circulation. 2012; 126: 1784-1800

6. Hauser R, the growing mismatch between patient longevity and the service life of implantable cardioverter defibrillators, J Am Coll Cardiol, 2005; 45:2022-2025

7. Poole J, Gleva M, Mela T, et al, complication rates associated with pacemaker or implantable cardioverter-defibrillator generator replacements and upgrade procedures: results from the REPLACE registry, Circulation, 2010;122:1553-1561

8. Sohail M, Henrikson C, Braid-Forbes M, et al, Mortality and cost associated with cardiovascular implantable electronic device infections, Arch Intern Med 2011;171:1821-1828

9. Wild D, Fisher J, Kim S, et al, Device longevity is more important than smaller size: the patient's viewpoint, Pacing Clin Electrophysiol. 2004 Nov;27(11):1526-9

10. Faletra S, Corbucci G, Nisam S, Verso nuovi standard di longevità, GIAC 2012;15:1-3

11. Boriani G, Braunschweig F, Deharo J, et al, Impact of extending device longevity on the long-term costs of implantable cardioverter-defibrillator therapy: a modelling study with a 15-year time horizon, Europace 2013; may 21 [epub ahead of print]

 

 

 

LEADING ARTICLE

 

I cardiomiociti derivati da cellule embrionali umane e da cellule staminali pluripotenti mostrano variabilità di frequenza di battito e comportamento esponenziale

dott. Pier Giuseppe Demarchi, SOC Cardiologia-UTIC Ospedale Santo Spirito –
Casale Monferrato (AL)

 

 

È prassi comune trattare una grande varietà di situazioni patologiche e degenerative che portano a una disfunzione del tessuto specializzato di conduzione cardiaco con l’impianto di stimolatori cardiaci elettronici.

 

Una alternativa teorica alla stimolazione elettrica potrebbe essere l’innesto a livello miocardico di cellule dotate di automatismo e di capacità conduttiva, capaci di integrarsi con le fibre muscolari native e di sopperire alla scarsa capacità di rigenerazione dei cardiomiociti, realizzando una sorta di pacemaker biologico.

 

Le metodiche di generazione e sviluppo di cardiomiociti umani sono state messe a punto nell’ultimo decennio da alcuni ricercatori (1,2,3,4). Tre sono state le metodiche finora impiegate: la prima prevede la transfezione virale di cellule mature, ovvero l'inserimento mediante un vettore virale generato “ad hoc” di sequenze specifiche di DNA all'interno del genoma di una cellula differenziata, per ottenere l'espressione dei geni correlati all'attività di generazione dell'impulso; la seconda è la differenziazione “guidata” in cellule pace-maker di cellule embrionali o pluripotenti; la terza è una combinazione di queste due metodiche, inserendo apposite sequenze geniche in cellule mesenchimali germinali umane.

 

Di notevole interesse è il fatto che per queste cellule è stata dimostrata una attività spontanea di generazione di correnti di membrana (in particolare di correnti di tipo If) e una risposta di accelerazione e rallentamento della attivita’ automatica agli agenti autonomici e ai farmaci, con caratteristiche simili alle cellule del sistema di eccito-conduzione cardiaco (1,2).

 

Gli autori sono riusciti a ottenere in laboratorio sia cardiomiociti derivati da cellule staminali di embrione umano (hESC-CMs) generate da cloni H9.2, sia cardiomiociti derivati da cellule staminali pluripotenti (iPSC-CMs) generate da cellule differenziate umane (30000 cheratinociti isolati da 10 capelli) transfettati da lentivirus vettori.

Hanno quindi testato l’ipotesi che le cellule pacemaker hESC-CMs e iPSC-CMs così generate possano avere proprietà di oscillazione dei potenziali di membrana con generazione di impulsi simili al nodo senoatriale umano denervato, mantenendo in particolare proprietà similari di variabilità R-R.

 

Le aree contrattili dei corpi embrioidi ottenuti in vitro sono state accuratamente sezionate con un microbisturi e traferite su un microelettrodo rivestito di fibronectina per le misurazioni.

 

Sono stati misurati in questo modo elettrogrammi extracellulari in condizioni stabili rimuovendo i cardiomiociti dall’incubatrice per 10 min. nei giorni 1-4-7-11-15 dalla loro generazione.

Per ogni punto di misurazione della attività elettrica sono stati registrati 10 elettrogrammi consecutivi valutando tempo di attivazione, ampiezza degli spikes, intervallo di attivazione e di ripolarizzazione, durata degli intervalli interbattito.

Le fluttuazioni nel tempo battito-battito sono state effettuate utilizzando i parametri di potenza utilizzati abitualmente (5), rappresentandole visivamente su un grafico di Poincarè (6) ed effettuando analisi di fluttuazione e di ricostruzione vettoriale temporo-spaziale (7,8)

 

RISULTATI:

Come evidenziato dalla figura 1 gli elettrogrammi così ottenuti mostravano efficaci spikes di attivazione con ampie onde di ripolarizzazione per entrambi i gruppi di cellule.

 

La figura 1G mostra che la frequenza media di firing (40-60 bpm) era simile per i cardiomiociti hESC e iPSC ed è rimasta stabile nei 15 giorni di osservazione, analoghi risultati sono stati ottenuti osservando l’ampiezza dei segnali e la durata del tempo di depolarizzazione.

 

 

 

Figura 1: attività elettrica spontanea dei cloni cellulari hESC-CM e iPSC-CM (B, C, E, F, registrazione dei potenziali spontanei su due scale temporali differenti; G: frequenza di scarica spontanea, simile nei due gruppi e stabile nel tempo; H: stabilità della frequenza durante una registrazione della durata di 8 ore)

 

 

I test effettuati mettendo le cellule a contatto con Isoproterenolo, Metoprololo, Carbamilcolina e Atropina hanno dimostrato che la risposta ai neurotrasmettitori nel senso di accelerazione o decelerazione della frequenza dei segnali è identica nei due gruppi di cellule e comparabile con quella del nodo senoatriale del cuore umano (figura 2).

 

 

 

Figura 2: risposta dei due cloni cellulari a isoproterenolo crescente seguito da metoprololo (pannello A, aumento statisticamente significativo della frequenza con isoproterenolo, decremento con aggiunta di metoprololo) ed a carbamilcolina seguita da atropina (decremento in frequenza, seguito da incremento all'aggiunta di atropina)

 

 

La variabilita’ degli intervalli battito-battito valutata mediante analisi spettrale sia nel dominio del tempo che della potenza ha dimostrato proprietà similari per i due gruppi di cellule analizzate, in particolare è stato rilevato che il 90% della potenza spettrale era localizato nelle bande di frequenza ultra-low e very-low.

 

Gli autori concludono che non solo cardiomiociti derivati da 2 differenti sorgenti cellulari umane (hESC-CMs e iPSC-CMs) presentano attività’ oscillatorie dei potenziali di membrana con caratteristiche simili alle cellule pacemaker, ma che per la prima volta è stato dimostrato che questi gruppi cellulari presentano proprietà di variabilità battito battito con comportamenti evidenziati con l’analisi spettrale simili a quelli osservati nelle cellule del nodo seno-atriale umano.

In sintesi: 1) la frequenza media dei battiti trigger è rimasta stabile nei 15 giorni di osservazione per entrambi i gruppi celllari osservati

2) i gruppi cellulari hESC-CMs e iPSC-CMs hanno presentato variabilità intrinseca degli intervalli di oscillazione nel tempo e simili alle cellule segnapassi umane

3) entrambi i gruppi cellulari hanno presentato analoghe risposte ad agenti farmacologici quali atropina, metoprololo, isoproterenolo e carbamilcolina con variazioni in frequenza comparabili a quelle osservate nelle cellule isolate del nodo seno atriale umano.

 

Secondo il loro parere le cellule hESC-CMs e iPSC-CMs cosi’ generate mantengono un  comportamento che va oltre alla semplice capacita’ di generare impulsi spontanei casuali (addirittura in alcuni casi è stato osservata la progressione delle cellule verso un pattern organizzato degli impulsi con potenziali elettrici simili al QRS degli ECG dell’uomo) e che le rende idonee ad essere utilizzate come pacemaker biologico, contrariamente ai cardiomiociti del cuore adulto che hanno perso tali capacità.

 

 

 

Commento:

 

Il nodo seno-atriale e’ la principale sede fisiologica di generazione dell’impulso cardiaco e, come per tutte le cellule specializzate del sistema di conduzione cardiaco, una varietà di situazioni patologiche che portano a una sua disfunzione sono trattate comunemente con l’ impianto degli stimolatori cardiaci elettronici.

 

Nonostante i pacemaker artificiali siano disponibili dagli anni 50 del secolo scorso ed abbiano raggiunto una evoluzione tecnologica più che soddisfacente , presentano ancora limiti importanti, tra cui la necessità di reimpianto dei generatori e dei cateteri, il rischio di infezioni, l'interferenza con altri dispositivi elettronici e non ultimo la mancanza di integrazione con i sistemi di controllo autonomico dell’ organismo.

 

Il muscolo cardiaco è carente di cellule pluripotenti e i cardiomiociti hanno scarse possibilità di riprodursi dopo il periodo neonatale, pertanto, a fronte di processi degenerativi o patologici, ha scarse possibilita’ di rigenerarsi.

 

In via teorica l’impianto a livello della muscolatura cardiaca di gruppi cellulari compatibili immunologicamente con quelli dell’organismo, in grado di integrarsi funzionalmente con le fibre muscolari native, dotati di capacità automatica e di conduzione, con adeguata risposta agli stimoli neuro ormonali in grado di adeguarsi alle svariate situazioni emodinamiche del nostro organismo, potrebbe essere una promettente ed elegante strategia terapeutica alternativa, in grado di superare i limiti dei dispositivi elettronici attualmente in uso, realizzando di fatto quello che potrebbe definirsi un Pacemaker Biologico.

 

Numerosi tentativi di generare gruppi cellulari impiantabili dotati di capacita’ pacemaker sono stati coronati da successo, sia mediante trasferimento di geni di cellule pacemaker nei cardiomiociti (9), sia con impianto su tessuti muscolari cardiaci di cellule pacemaker esogene (10) oppure mediante impianti combinati di geni e cellule su cardiomiociti (1).

 

In modelli sperimentali animali un trapianto di gruppi di cardiomiociti inglobanti cellule del nodo del seno e’ gia’ stato realizzato, osservando in seguito l’accoppiamento funzionale di eccito-conduzione tra le cellule allogeniche del donatore e le cellule dei ricevente. (11,12,13).

 

Occorre sottolineare che, a fronte della dimostrata fattibilita’ tecnica del trapianto di cellule pacemaker, sono sorte notevoli implicazioni di carattere etico tuttora fonti di accesi dibattiti, soprattutto legate all’utilizzo delle cellule embrionarie umane.

 

L’utilizzo di cardiomiociti generati da cellule staminali pluripotenti derivate da cellule umane somatiche quali i cheratinociti (iPSC-CMs) da una parte risolverebbe molti degli interrogativi etici che sono stati avanzati e dall’altra supererebbe del tutto il problema della immunocompatibilita’.

 

L’ interesse del lavoro di Mandel e coll. è legato soprattutto al fatto che per la prima volta e’ stato dimostrato che gruppi cellulari di cardiomiociti mantenuti in coltura, generati non solo da cellule embrionarie umane ma anche da cellule ben differenziate (cheratinociti) possono assumere le proprietà oscillatorie di membrana proprie delle cellule pacemaker cardiache, acquisendo inoltre caratteristiche di variabilità nel tempo dei segnali (per quanto riguarda l’analisi spettrale e della potenza) simili a quelle del nodo del seno umano, caratteristiche che si sono rivelate stabili se non altro per i primi 15 giorni dalla generazione delle colture e con tendenza (perlomeno in alcuni gruppi cellulari) alla progressione nel tempo verso una attività strutturalmente organizzata.

 

In sostanza il lavoro di Mandel rappresenta una tappa importante nel segnare la strada per la realizzazione di gruppi cellulari candidati a fungere da Pacemaker Biologico.

I dati presentati circa la corrispondenza tra le capacita’ dinamiche di queste cellule e le cellule pacemaker umane sono convincenti.

 

Come tutti possono immaginare numerose sono le questioni che rimangono aperte, sia di ordine etico sia di ordine pratico, in particolare riguardo le conoscenze sull’ outcome a medio e lungo termine di cellule di questo tipo una volta che si arrivi alla reale possibilità di impianti su organismi viventi, come pure sulla capacità di modulare la loro attività e adattarla alle esigenze del ricevente.

 

Letture di questo tipo devono far riflettere noi operatori, abituati ad utilizzare dispositivi elettronici resi affidabili da più di mezzo secolo di progressi tecnologici, e farci pensare che altre prospettive terapeutiche stanno per divenire realtà per cui dovremo forse un giorno lasciare i percorsi a noi consueti per percorrere altre  strade che portano a destinazioni dai confini ancora vaghi e a traguardi che al momento stentiamo ancora ad immaginare a pieno, anche se decisamente promettenti.

 

Da Human Embryonic and Induced Pluripotent Stem Cell–Derived Cardiomyocytes Exhibit Beat Rate Variability and Power-Law BehaviorMandel Y, Weissman A, Schick R, et al, Circulation 2012; 125: 883-893

 

Bibliografia

1. Dolnikov K, Shilkrut M, Gerecht-Nir S, Zeevi-Levin N, Ohayon D, Danon A, Itskovitz-Eldor, Binah O. Functional properties of human embryonic stem cell-derived cardiomyocytes: intracellular Ca2+ handling and the role of sarcoplasmic reticulum in the contraction. Stem Cells. 2006;24:236–245

2. Sedan O, Dolnikov K, Zeevi-Levine N, Fleishmann N, Amit M, Itskovitz-Eldor J, Binah O. 1,4,5-Inositol trisphosphate operated [Ca2+]i stores and angiotensin-II/endothelin-1 signaling pathway are functional in human embryonic stem cell-derived cardiomyocytes. Stem Cells. 2008;26:3130–31388

3. Limat A, Noser FK. Serial cultivation of single keratinocytes from the outer root sheath of human scalp hair follicles. J Invest Dermatol. 1986;87:485–468

4. Novak AR, Shtrichman R, Germanguz I, Segev H, Zeevi-Levin N, Fishman B, Mandel YE, Barad L, Domev H, Kotton DN, Mostoslavsky G, Binah O, Itskvitz-Eldor J. Enhanced reprogramming and cardiac differentiation of human keratinocytes derived from plucked hair follicles, using a single excisable lentivirus. Cell Reprogram. 2010;12:665–678

5. Kobayashi M, Musha T. 1/f Fluctuation of heartbeat period. IEEE Trans Biomed Eng. 1982;29:456–457

6. Kamen PW, Krum H, Tonkin AM. Poincare plot of heart rate variability allows quantitative display of parasympathetic nervous activity in humans. Clin Sci (Lond). 1996;91:201–208

7. Kantelhardt JW, Koscielny-Bunde E, Rego HHA, Havlin S, Bunde A. Detecting long-range correlations with detrended fluctuation analysis. Physica A: Statistical Mechanics and its Applications. 2001;295:441–454

8. Takens F. Detecting strange attractors in turbulence. In: Rand DA, Young LS, eds. Dynamical Systems and Turbulence, Lecture Notes in Mathematics. Volume 898. New York, NY: Springer; 1981

9. Miake J, Marban E, Nuss B, Gene therapy: biological pacemaker created by gene transfer, Nature 2002; 419:132-133

10. Rosen MR, Brink PR, Cohen IS, Robinson RB. Biological pacemakers based on I(f). Med Biol Eng Comput. 2007;45:157–166

11. Soonpaa MH – Formation of nascent intercalated discs between grafted fetal cardiomyocytes and Host Miocardium Science 1994; 264:98-101

12. Taylor Da –Regerating functional myocardium: improved performance after skeletal muscle transplantation – Nat Med 1998;8:929.933

13. A. Ruhparvar – Transplanted fetal cardiomyocytes as cardiac pacemaker – Eur J of Cardio-Thoracic Surg. 21 (2002) 853-857)

 

 

 

FOCUS ON...

 

Medicina del futuro ai tempi della crisi

A cura di Gabriele Dell'Era

 

Utilizzo dei defibrillatori espiantati e risterilizzati: uno studio di coorte.

 

CONTESTO: I defibrillatori impiantabili (ICD) che vengono espiantati per upgrading, infezioni o per decesso del paziente hanno spesso un residuo di batteria utile.

OBIETTIVO: dimostrare che gli ICD espiantati possono essere risterilizzati e riutilizzati.

METODI: Studio di coorte retrospettivo. Espianto dell’ICD multicentrico e reimpianto dell’ ICD monocentrico.Arruolati pazienti indigenti in India con indicazione in classe I ad ICD e non in grado di permettersi tale dispositivo.

MISURE: la durata del dispositivo dopo il reimpianto, le complicanze correlate al dispositivo, il numero di terapie appropriate, le caratteristiche cliniche e la mortalità dei pazienti.

RISULTATI: 81 pazienti consecutivi (età media 52,6 anni, 66 pazienti di sesso maschile) hanno ricevuto 106 dispositivi espiantati. Ventidue pazienti hanno ricevuto un secondo dispositivo e 3 pazienti hanno ricevuto un terzo dispositivo per necessità di sostituzione del device in ERI. Il tempo medio per la sostituzione dell’ICD è stato di 1287,4 giorni. I dati di follow-up erano disponibili per 75 su 81 pazienti (92,6%). Il follow-up medio della durata dei dispositivi è stato di 824,9 giorni. Non si sono verificate complicanze infettive, si è verificato 1 caso di dislocazione dell’elettrocatetere ed 1 caso di frattura dell’elettrocatetere con necessità di un secondo intervento chirurgico. 64 su 106 dispositivi (60,4%) in 44 su 81 pazienti(54,3%) hanno registrato delle terapie appropriate (shock e stimolazione antitachicardica). Si sono verificati 9 decessi su 81 pazienti (11,1%) ed il tempo medio tra l'impianto e la morte è stato di 771,3 giorni.

LIMITI: Si tratta di uno studio retrospettivo di un singolo centro con un modesto numero di pazienti e di dispositivi. Il follow-up dei dati manca in 6 pazienti. Non è stato ottenuto alcun dato riguardo l’origine dei dispositivi: se prelevato postmortem o antemortem e se l’indicazione all’espianto sia dovuta ad infezioni o upgrading. Non erano disponibili i dati completi sull’esatto voltaggio della batteria al momento del reimpianto, sulla frazione di eiezione ventricolare sinistra e sul numero di shock inappropriati. Inoltre non è stato possibile individuare un gruppo di controllo.

CONCLUSIONE: Gli ICD espiantati con più di 3 anni di vita stimata di batteria residua possono essere riutilizzati dopo una adeguata sterilizzazione. Questi dispositivi funzionano correttamente ed hanno erogato delle terapie salvavita, senza un aumento del rischio di complicanze. Questi dati preliminari meritano ulteriori convalide e, se confermati, potrebbero avere importanti implicazioni sociali ed economiche.

 

Pavri B, Lokhandwala Y, Kulkarni GV, et al, Reuse of Explanted, Resterilized Implantable Cardioverter-Defibrillators: A Cohort Study. Ann Intern Med 2012;157:542-548

 

 

La crescita del costo per singolo caso, rispetto all’aumento della prevalenza di malattia, è responsabile dell’ aumento della spesa sanitaria degli Stati Uniti.

 

Alcuni precedenti studi hanno supposto che la causa dell’aumento della spesa sanitaria per molte malattie sia da ascrivere ad un aumento della cosiddetta prevalenza di trattamento, ovvero il numero di persone che ricevono un trattamento per una data malattia, rispetto che ad un aumento dei costi per singolo caso. Questo studio dimostra invece conclusioni esattamente opposte. Vengono esaminati la prevalenza di trattamento, la prevalenza clinica (cioè il numero di persone con una determinata malattia) ed il costo per singolo caso (trattato o non trattato) in tutte le condizioni mediche tra il 1996 e il 2006. In questo periodo di tempo, tre quarti dell'aumento della spesa sanitaria reale pro capite è attribuibile alla crescita dei costi per singolo caso, mentre circa un quarto della crescita di tale spesa è attribuibile alla prevalenza di trattamento. Da questa ricerca è emerso pertanto che la maggior parte degli effetti della prevalenza di trattamento sono dovuti ad un aumento della quota di coloro che possono essere trattati, rispetto che ad un aumento della prevalenza clinica della malattia stessa. Si conclude pertanto che gli sforzi per ridurre la spesa sanitaria dovrebbero concentrarsi maggiormente sul frenare i costi per singolo caso.

 

Roehrig CS, Rousseau DM. The growth in cost per case explains far more of US health spending increases than rising disease prevalence. Health Aff (Millwood). 2011 Sep;30(9):1657-63.

 

 

Il trattamento ottimale di pazienti sopravvissuti ad arresto cardiaco extraospedaliero

 

L’Interesse nelle cure  della fase post-rianimatoria è aumentato con lo sviluppo di modalità di trattamento che possono avere effetti sui tassi di sopravvivenza a lungo termine sebbene quando iniziati dopo una sistematica ischemia / riperfusione insulto-associata all’arresto cardiaco. La lieve ipotermia terapeutica è diventata la base per il miglioramento di una più favorevole  sopravvivenza neurologica  dopo l’arresto cardiaco. La terapia di riperfusione, in particolare la PCI precoce, sta diventando un complemento importante per l’ipotermia terapeutica. Individuare quali di questi pazienti post-arresti cardiaco avevano un vaso occluso o instabilità coronarica è difficile perché questi eventi non sono predetti da sintomi o da  analisi elettrocardiografiche standard. L’aumentata  esperienza clinica suggerisce che le vittime di arresto cardiaco resuscitato senza un evidente eziologia non cardiaca devono essere sottoposti ad angiografia coronarica e, ove indicato, ad un  intervento coronarico percutaneo. Se in coma, dovrebbero ricevere una concomitante ipotermia terapeutica. Tale approccio può raddoppiare i tassi di sopravvivenza a lungo termine tra coloro che sono stati rianimati con  successo da un arresto cardiaco al di fuori dell’ospedale.

 

Kern KB, Optimal Treatment of Patients Surviving Out-of-Hospital Cardiac Arrest, J Am Coll Cardiol Intv 2012;5:597–605

 

 

Efficacia e sicurezza dei nuovi anticoagulanti nella fibrillazione atriale: una review sistematica ed una metanalisi della letteratura.

 

CONTESTO: Sono stati proposti dei nuovi anticoagulati (NOACs) come alternativa agli antagonisti della vitamina K per la prevenzione dello stroke e dell’embolismo sistemico in pazienti affetti da fibrillazione atriale. I NOACs si sono dimostrati non inferiori rispetto agli antagonisti della vitamina K, ma non chiaramente superiori e soprattutto non è ancora chiarita la mortalità vascolare.

METODI E RISULTATI: Abbiamo eseguito una meta-analisi dei trials di fase 2 e fase 3 , randomizzati e controllati, che hanno comparato i NOACs con gli antagonisti della vitamina K nei pazienti con fibrillazione atriale. Sono stati ricercati (dalla prima settimana di Giugno 2012, senza restrizioni di lingua) i database MEDLINE e EMBASE, supplementati da abstract books e dal sito www.clinicaltrials.gov.

Due revisori hanno effettuato una revisione indipendente dell’articolo ed unavalutazione della qualità dello studio. Sono stati raccolti i dati sulla mortalità generale e cardiovascolare, su ictus o embolia sistemica, ictus ischemico, sanguinamenti maggiori ed intracranici e su infarti miocardici. NOACs sono stati raggruppati per eseguire un confronto con gli antagonisti della vitamina K, il calcolo dei rischi relativi (RR) e gli intervalli di confidenza associati al 95% (IC). Abbiamo incluso 12 studi (3 con somministrazione di dabigatran, 4 con rivaroxaban, 2 con apixaban e 3 con edoxaban) arruolando un totale di 54 875 pazienti. NOACs ha ridotto significativamente la mortalità totale (5,61% vs 6,02%, rischio relativo, 0,89, 95% CI, 0,83-0,96), la mortalità cardiovascolare (3,45% vs 3,65%, rischio relativo, 0,89, 95% CI, 0,82-0,98) e lo stroke/ embolia sistemica (2,40% vs 3,13%, rischio relativo, 0,77, 95% CI, 0,70-0,86). Si è evidenziato un trend di riduzione nei sanguinamenti maggiori (RR, 0,86, 95% CI, 0,72-1,02), con una significativa riduzione delle emorragie intracraniche (RR, 0.46, 95% CI, 0,39-0,56). Non si sono evidenziate differenze nell’incidenza di infarto miocardico.

CONCLUSIONI: NOACs sono associati ad un beneficio clinico globale rispetto agli antagonisti della vitamina K. Ulteriori ricerche sono necessarie per confermare questi risultati al di fuori del contesto di studi clinici randomizzati.

 

Dentali F, Riva N, Crowther M, et al, Efficacy and Safety of the Novel Oral Anticoagulants in Atrial Fibrillation: A Systematic Review and Meta-Analysis of the Literature. Circulation 2012;Oct 15.

 

 

Outcomes a lungo termine nella cardiomiopatia ipertrofica causata da mutazioni nel gene della Troponina T cardiaca.

 

CONTESTO: La cardiomiopatia ipertrofica (HCM) causata da mutazioni nel gene della troponina T cardiaca (TNNT2) è stata associata ad un alto rischio di morte cardiaca improvvisa (SCD) e lieve ipertrofia ventricolare sinistra (LVH). Tuttavia, i precedenti studi sono limitati dalle piccole dimensioni del campione e dai pochi dati relativi ai parenti.

METODI E RISULTATI: 552 probandi HCM sono stati sottoposti a screening per mutazioni della TNNT2. I parenti di primo grado sono stati invitati per una valutazione clinica e genetica. 92 individui (20 probandi e 72 parenti) sono risultati portatori di mutazioni della TNNT2 (51 (55%) di sesso maschile, 30 ± 17 anni). Un ECG ed un ecocardiogramma erano disponibili rispettivamente in 87 (95%) ed in 88 (96%) soggetti. L’ECG era normale in 13 (68%) bambini (<16 anni) ed in 13 (19%) adulti. L’ecocardiogramma era normale in 18 (90%) bambini ed in 16 (24%) adulti; 7 (10%) adulti avevano sia un ECG che un Eco normali. 13 (65%) delle 20 famiglie avevano una storia famigliare di morte cardiaca improvvisa. Il follow-up era disponibile per 75 pazienti (media 9,9 ± 5,2 anni); 2 / 16 adulti e 2 / 18 bambini con ecocardiogramma normale hanno sviluppato una ipertrofia ventricolare sinistra (LVH). 23 soggetti (22%) hanno impiantato un ICD (20 in profilassi primaria). Un bambino e tre adulti sono morti di morte cardiaca improvvisa e 2 adulti sono stati rianimati da un episodio di fibrillazione ventricolare. Un paziente ha avuto una scarica appropriata dell'ICD. Il tasso di morte per cause cardiovascolari, di trapianto e di scarica dell’ ICD è stato dell’ 1,6% (0.016 persone / anno, IC 0,83-2,79%) e di SCD del 0,93% (0,0093 persona / anno; CI 0,37-1,92%).

CONCLUSIONI: LVH è rara nei bambini con mutazione della TNNT2. LVH è piu’ frequente negli adulti e la maggior parte ha un ECG anormale. A dispetto delle storie familiari avverse, il tasso di morte per cause cardiovascolari durante il follow-up è risultato simile a quello riportato nelle popolazioni di riferimento di grandi dimensioni.

 

Pasquale F, Syrris P, Kaski JP, et al, Long-Term Outcomes in Hypertrophic Cardiomyopathy Caused by Mutations in the Cardiac Troponin T Gene, Circ Cardiovasc Genet 2011;Dec 5.

 

 

 

medicina e morale

 

Recupero della legge naturale nella relazione medico paziente (1)

VI parte

Prof. Paolo Rossi

 

 

3.4. Vie verso una riconciliazione

 

76. Per rendere tutto il suo senso e tutta la sua forza alla nozione di legge naturale come fondamento di un’etica universale, bisogna rivolgere uno sguardo di sapienza, di ordine propriamente metafisico, capace di abbracciare simultaneamente Dio, il cosmo e la persona umana per riconciliarli nell’unità analogica dell’essere, grazie all’idea di creazione come partecipazione.

77. È anzitutto essenziale sviluppare un’idea non concorrenziale dell’articolazione tra la causalità divina e la libera attività del soggetto umano. Il soggetto umano realizza se stesso inserendosi liberamente nell’azione provvidenziale di Dio, e non opponendosi ad essa. Deve scoprire con la ragione e poi assumere e condurre liberamente a realizzazione i dinamismi profondi che ne definiscono la natura. Infatti la natura umana si definisce con tutto un insieme di dinamismi, di tendenze, di orientamenti all’interno dei quali nasce la libertà. Infatti la libertà suppone che la volontà umana sia «messa sotto tensione» dal desiderio naturale del bene e del fine ultimo. Il libero arbitrio si esercita allora nella scelta degli oggetti finiti che consentono di raggiungere tale fine. Nel rapporto con questi beni, i quali esercitano un’attrattiva che non è determinante, la persona conserva la padronanza della propria scelta a motivo della sua apertura innata al Bene assoluto. La libertà non è dunque un assoluto auto-creatore di se stesso, ma una proprietà eminente di ogni soggetto umano.

78. Una filosofia della natura che prenda atto della profondità intelligibile del mondo sensibile e, soprattutto, una metafisica della creazione consentono poi di superare la tentazione dualista e gnostica di abbandonare la natura all’insignificanza morale. Da tale punto di vista, bisogna superare lo sguardo riduttivo che la cultura tecnica dominante conduce a rivolgere sulla natura, per riscoprire il messaggio morale di cui essa è portatrice come opera del Logos.

79. Tuttavia la riabilitazione della natura e della corporeità in etica non può equivalere a un qualunque «fisicismo». Infatti alcune presentazioni moderne della legge naturale hanno gravemente negato la necessaria integrazione delle inclinazioni naturali nell’unità della persona. Trascurando di considerare l’unità della persona umana, esse assolutizzano le inclinazioni naturali delle diverse «parti» della natura umana, accostandole senza gerarchizzarle e tralasciando di integrarle nell’unità del progetto globale del soggetto. Ora, spiega Giovanni Paolo II, «le inclinazioni naturali non acquistano una qualità morale, se non in quanto si rapportano alla persona umana e alla sua realizzazione autentica» (2). Oggi dunque bisogna tenere presenti insieme due verità. Da una parte, il soggetto umano non è una unione o una giustapposizione di inclinazioni naturali diverse e autonome, ma un tutto sostanziale e personale chiamato a rispondere all’amore di Dio e ad unificarsi mediante un orientamento riconosciuto verso un fine ultimo, che gerarchizza i beni parziali manifestati dalle diverse tendenze naturali. Tale unificazione delle tendenze naturali in funzione dei fini superiori dello spirito, cioè tale umanizzazione dei dinamismi inscritti nella natura umana, non costituisce affatto una violenza che sarebbe loro fatta. Al contrario, è la realizzazione di una promessa già inscritta in essi (3). Ad esempio, l’alto valore spirituale che si manifesta nel dono di sé nel reciproco amore degli sposi è già inscritto nella natura stessa del corpo sessuato, che trova in questa realizzazione spirituale la sua ultima ragione di essere. D’altra parte, in questo tutto organico, ogni parte conserva un significato proprio e irriducibile, di cui la ragione deve tener conto nell’elaborazione del progetto globale della persona. La dottrina della legge morale naturale deve dunque affermare il ruolo centrale della ragione nell’attuazione di un progetto di vita propriamente umano, e insieme la consistenza e il significato proprio dei dinamismi naturali pre-razionali (4).

80. Il significato morale dei dinamismi naturali pre-razionali appare in piena luce nell’insegnamento sui peccati contro natura. Certamente, ogni peccato è contro natura in quanto si oppone alla retta ragione e ostacola lo sviluppo autentico della persona umana. Tuttavia alcuni comportamenti sono giudicati in modo speciale peccati contro natura nella misura in cui contraddicono più direttamente il senso oggettivo dei dinamismi naturali che la persona deve assumere nell’unità della sua vita morale (5). Così il suicidio deliberato e voluto va contro l’inclinazione naturale a conservare e a far fruttificare la propria esistenza. Così alcune pratiche sessuali si oppongono direttamente alle finalità inscritte nel corpo sessuato dell’uomo. Perciò contraddicono anche i valori interpersonali che devono promuovere una vita sessuale responsabile e pienamente umana.

81. Il rischio di assolutizzare la natura, ridotta a pura componente fisica o biologica, e di trascurare la propria vocazione intrinseca ad essere integrato in un progetto spirituale minaccia oggi alcune tendenze radicali del movimento ecologico. Lo sfruttamento irresponsabile della natura da parte degli agenti umani che cercano soltanto il profitto economico e i pericoli che essa fa pesare sulla biosfera interpellano giustamente le coscienze. Tuttavia, l’«ecologia profonda (deep ecology)» costituisce una reazione eccessiva. Essa sostiene una supposta uguaglianza delle specie viventi, senza più riconoscere alcun ruolo particolare all’essere umano, e ciò, paradossalmente, indebolisce la responsabilità dell’uomo nei confronti della biosfera di cui fa parte. In modo ancor più radicale, alcuni sono giunti a considerare l’essere umano come un virus distruttore che insidierebbe l’integrità della natura, e gli rifiutano ogni significato e ogni valore nella biosfera. Si giunge allora a una sorta di totalitarismo che esclude l’esistenza umana nella sua specificità e condanna il legittimo progresso umano.

82. Non ci può essere una risposta adeguata agli interrogativi complessi dell’ecologia, se non nel quadro di una comprensione più profonda della legge naturale, che dia valore al legame tra la persona umana, la società, la cultura e l’equilibrio della sfera bio-fisica nella quale si incarna la persona umana. Un’ecologia integrale deve promuovere ciò che è specificamente umano, valorizzando insieme il mondo della natura nella sua integrità fisica e biologica. Infatti, anche se l’uomo, come essere morale che cerca la verità e i beni ultimi, trascende il proprio ambiente immediato, lo fa accettando la missione speciale di vegliare sul mondo naturale e di vivere in armonia con esso, di difendere i valori vitali senza i quali non possono mantenersi né la vita umana né la biosfera di questo pianeta (Gn 2,15)

Tale ecologia integrale interpella ogni essere umano e ogni comunità in vista di una nuova responsabilità. Essa è inseparabile da un orientamento globale rispettoso delle esigenze della legge naturale.

 

 

1)  COMMISSIONE TEOLOGICA INTERNAZIONALE ALLA RICERCA DI UN’ETICA UNIVERSALE: NUOVO SGUARDO SULLA LEGGE NATURALE

2)  Giovanni Paolo II, Enciclica Veritatis splendor, n. 50.

3)  Il dovere di umanizzare la natura nell’uomo è inseparabile dal dovere di umanizzare la natura esterna. Questo giustifica l’immenso sforzo compiuto dagli uomini per emanciparsi dalle coercizioni della natura fisica nella misura in cui esse ostacolano lo sviluppo dei valori propriamente umani. La lotta contro le malattie, la prevenzione dei fenomeni naturali ostili, il miglioramento delle condizioni di vita sono di per sé opere che attestano la grandezza dell’uomo chiamato a riempire la terra e a sottometterla (cfr Gn 1,28). Cfr Concilio Vaticano II, Costituzione pastorale Gaudium et spes, n. 57.

4)  Reagendo al pericolo del fisicismo e insistendo giustamente sul ruolo decisivo della ragione nella elaborazione della legge naturale, alcune teorie contemporanee della legge naturale trascurano, anzi rifiutano, il significato morale dei dinamismi naturali pre-razionali. La legge naturale sarebbe detta «naturale» soltanto in riferimento alla ragione, che definirebbe il tutto della natura dell’uomo. Obbedire alla legge naturale si ridurrebbe dunque ad agire in modo ragionevole, cioè ad applicare all’insieme dei comportamenti un ideale univoco di razionalità generato dalla sola ragione pratica. Ciò significa identificare a torto la razionalità della legge naturale con la sola razionalità della ragione umana senza tener conto della razionalità immanente alla natura.

5)  Cfr Tommaso d’Aquino, s., Summa theologiae, IIa-IIae, q. 154, a. 11. La valutazione morale dei peccati contro natura deve tener conto non soltanto della loro gravità oggettiva ma anche delle disposizioni soggettive, spesso attenuanti, di coloro che li commettono.