N. 56 - GIUGNO 2014

IL GIORNALE

ULTIMI NUMERI

ARCHIVIO


IN RICORDO DEL

PROF. PAOLO ROSSI

Imaging in cardiologia

 

Blocco atrioventricolare di secondo grado (2:1) durante tachicardia parossistica sopraventricolare

Gabriele Dell’Era

SOC Cardiologia-UTIC,

Ospedale Santo Spirito, Casale Monferrato (AL)

 

 

 

CONTESTO

Il cardiopalmo e le palpitazioni sono una delle principali indicazioni allo studio elettrofisiologico transesofageo (STE), una metodica poco invasiva che prevede l'inserimento di un sondino esofageo senza necessità di sedazione, la registrazione dei potenziali elettrici atriali e ventricolari dall'esofago (in contiguità anatomica in particolare con l'atrio sinistro) e l'erogazione di stimoli per la valutazione elettrofisiologica di eventuali anomalie o per la provocazione o interruzione di aritmie. La definizione dell'eziologia e della presenza di vie accessorie occulte è fondamentale per la scelta del corretto trattamento, farmacologico o interventistico, di eventuali aritmie. Sono qui presentati due casi inusuali nei quali la diagnosi è stata ottenuta proprio con STE.

 

CASO 1

Paziente di 30 anni sintomatico per episodi parossistici di palpitazioni, valutato in precedenza presso altro Centro con test da sforzo e ecocardiogramma transtoracico senza rilievi patologici; ECG a riposo nella norma. In condizioni basali lo STE non evidenziava segni di presenza di una via lenta nodale (non veniva indotto “jump” con singolo e doppio extrastimolo atriale), che rappresenta il substrato più frequente di tachicardie parossistiche sopraventricolari. Dopo infusione di isoproterenolo, si induceva ripetutamente con singolo e doppio extrastimolo una tachicardia sopraventricolare (SVT). Dopo pochi secondi dall'induzione, si verificava un blocco AV di 2° grado (2:1): questo reperto consentiva di confermare la presenza di una tachicardia da rientro nel nodo atrioventricolare (dunque da duplice via nodale), prima della della via di conduzione AV terminale (dove si verifica il blocco 2:1), escludendo la genesi da fascio accessorio (figura 1). Data la sporadicità degli episodi di cardiopalmo, veniva impostata una terapia con Verapamil 80 mg 3 volte al giorno, ottenendo la scomparsa dei sintomi durante il follow-up.

 

CASO 2

Donna di 75 anni con storia di palpitazioni frequenti accompagnate da capogiro. ECG basale normale, assenza di rilievi patologici all'ecocardiogramma transtoracico. Un ECG Holter di 24 ore documentava episodi parossistici ripetuti di SVT con frequenza cardiaca massima 220/min e durata massima 30”. Lo STE consentiva di indurre ripetutamente una tachicardia sopraventricolare (QRS stretto) con un intervallo di conduzione ventricoloatriale (VA) lungo, reperto caratteristico di aritmie da rientro atrioventricolare mediate da fascio accessorio. Si provava la somministrazione di flecainide e.v. per interrompere l'aritmia (azione sul fascio accessorio): si verificava invece un blocco atrioventricolare 2:1 anterogrado con prosecuzione dell'aritmia, il che escludeva che essa potesse essere dipendente da una via anomala. Anche in questo caso veniva posta la diagnosi di tachicardia da rientro nodale con blocco 2:1 nella via di conduzione finale comune (figura 2, pannelli A e B). A causa dell'elevato burden aritmico (10-20 episodi/mese), si procedeva a tentativo di ablazione con radiofrequenza della via lenta nodale; durante la procedura la tachicardia veniva indotta ripetutamente, mentre veniva esclusa la presenza di un fascio accessorio con protocollo di prestimolazione ventricolare (figura 2, C e D). La via lenta nodale veniva ablata con successo, ma durante consolidamento della lesione si verificava blocco AV avanzato che richiedeva l'impianto di un pacemaker definitivo (in effetti il blocco 2:1 durante la SVT potrebbe essere considerato espessione della presenza di una degenerazione senile del nodo AV, condizionante sia una maggiore anisotropia di conduzione determinante la comparsa tardiva di AVNRT che una conduzione AV patologica; sfortunatamente, non è stato testato il punto Wenckebach prima dell'ablazione, il che avrebbe potuto risultare informativo sullo “stato di salute” del NAV).

 

COMMENTO

La tachicardia da rientro nodale (AVNRT), dovuta alla presenza di una duplice via di conduzione all'interno del NAV (fasci rapidi “fisiologici” e fasci lenti con lenta conduzione anterograda e rapido recupero della refrattarietà in senso retrogrado), è molto comune e causa circa 2/3 di tutte le aritmie sopraventricolari, risultando presente nel 10% della popolazione generale (1). Spesso la diagnosi è possibile analizzando un ECG standard effettuato durante la tachicardia (presenza di onde P retrocondotte al termine del QRS, o comunque con intervallo QRS-P' nettamente inferiore a P'-QRS); quando il tracciato non è disponibile, è possibile effettuare uno STE, specie in pazienti molto sintomatici potenzialmente da candidare a procedure ablative. La risposta paradigmatica alla stimolazione atriale programmata in caso di AVNRT è stata ben descritta (sostanzialmente, la presenza di “jump” di conduzione atrioventricolare, con improvviso incremento da un battito al successivo dell'intervallo AV), ma i risultati non sono sempre univoci. La dimostrazione di un blocco atrioventricolare 2:1 durante una tachicardia sopraventricolare da rientro esclude un fascio accessorio extranodale come substrato: quando il fascio accessorio è la causa, l'atrio ed il ventricolo sono parte del circuito di rientro; l'eventuale incapacità di depolarizzarsi di una delle due camere comporta l'immediata interruzione dell'aritmia. Ciò non avviene nel caso di un circuito di rientro contenuto tutto all'interno del NAV, nel quale atrio e ventricolo sono solo “spettatori” che vengono depolarizzati dal fronte elettrico in uscita dal nodo. Molti Autori hanno già descritto questo comportamento e ne hanno analizzato il substrato elettrofisiologico (3). Il blocco atrioventricolare 2:1 nella via di conduzione AV finale comune è probabilmente benigno in pazienti giovani (paziente 1), dipendendo da variazioni funzionali della refrattarietà delle cellule del nodo AV. Al contrario, in pazienti più anziani può rappresentare una espressione di patologia degenerativa del NAV (fibrosi senile), alla base sia dell'anisotropia di conduzione anterograda (duplice via “funzionale”), sia del rallentamento più distale della conduzione AV, come già ipotizzato.

I casi qui esposti rappresentano un percorso diagnostico usuale per la diagnostica delle aritmie sopraventricolari e sottolineano l'importanza di reperti inconsueti ma patognomonici a carico dell'attivazione elettrica di atri e ventricoli (4). E' necessario tenere a mente ogni più piccolo indizio per giungere alla diagnosi corretta ed al miglior trattamento per il paziente (5).

 

Bibliografia

1. Denes P, Wu D, Dhingra RC, Amat-y-Leon F, Wyndham C, Rosen KM. Dual atrioventricular nodal pathways – a common electrophysiological response. Br Heart J 1975; 37:1069-1076.

2. Wellens HJ, Wesdorp JC, Düren DR, Lie KI. Second degree block during reciprocal atrioventricular nodal tachycardia. Circulation 1976; 53(4):595-599.

3. Taniguchi Y, Yeh SJ, Wen MS, Wang CC, Lin FC, Wu D. Variation of P-QRS relation during atrioventricular node reentry tachycardia. J Am Coll Cardiol 1999; 33(2):376-384.

4. Man KC, Brinkman K, Bogun F, Knight B, Bahu M, Weiss R, et al. 2:1 atrioventricular block during atrioventricular node reentrant tachycardia. J Am Coll Cardiol 1996; 28(7):1770-1774.

5. Otomo K, Nagata Y, Uno K, Fujiwara H, Iesaka Y. Irregular atypical atrioventricular nodal reentrant tachycardia: incidence, electrophysiological characteristics, and effects of slow pathway ablation. Heart Rhythm 2007; 4(12):1507-1522.

 

 

 

Figura 1.

STE dopo infusione di isoproterenolo

A: doppio extrastimolo atriale: il primo è condotto con intervallo AV lungo (via lenta nodale), il secondo con intervallo AV corto (via rapida nodale); segno tipico di dissociazione longitudinale del nodo atrioventricolare con presenza di duplice via.

B: la SVT indotta, con intervallo VA breve (10 msec)

C: induzione della SVT: ogni ciclo all'interno del circuito di rientro nodale depolarizza gli atri; a causa di un blocco parziale della via comune finale di conduzione ai ventricoli, essi si depolarizzano ogni due cicli, determinanto un apparente blocco AV 2:1.

D: una extrasistole ventricolare spontanea depolarizza parzialmente il nodo AV, bloccando il circuito di rientro (una ulteriore dimostrazione dell'origine nodale) ed interrompendo la tachicardia.

E: una extrasistole ventricolare spontanea depolarizza il nodo AV, conducendo agli atri attraverso la via rapida (la depolarizzazione atriale è anticipata, come dimostrato dall'intervallo VA più breve), disorganizzando il circuito ed interrompendo la tachicardia.

 

 

 

 

Figura 2.

A: tachicardia sopraventricolare indotta durante STE. L'intervallo VA misurato è piuttosto lungo (74 msec), potenzialmente compatibile con un rientro extranodale (fascio accessorio).

B: dopo l'infusione di flecainide, si documenta blocco AV 2:1 in assenza di variazioni del ciclo A-A e dell'intervallo VA.

C: la stimolazione ventricolare programmata con singolo extrastimolo ha escluso la presenza di fascio accessorio AV occulto (conduzione retrograda nodale con allungamento progressivo di VA ed attivazione concentrica come dimostrato dai segali registrati in seno coronarico).

 

 

 

 

 

 

NOVITÀ IN CARDIOLOGIA

 

Le nuove frontiere biologiche

dell’esercizio di resistenza


Prof. Paolo Rossi

 

 

L’attività fisica è stata collegata da molto tempo alla buona salute. Già Ippocrate, guidato dalla sua teoria del bilanciamento degli umori, sosteneva che ognuno, assolutamente, giovane o vecchio, ha bisogno di esercizio fisico, ma che non sia eccessivo (1).

Uno studio miliare del 1953 mostrava che i conducenti degli autobus pubblici di Londra presentavano il doppio di sindromi coronariche acute rispetto ai bigliettai degli stessi bus, la sola notevole differenza era che i bigliettai camminavano per raccogliere i biglietti mentre i conducenti restavano seduti.(2, 3).

Nei decenni successivi è stato dimostrato il beneficio dell’esercizio, quasi in ogni settore della fisiologia umana, passando dalla funzionalità cardiaca e respiratoria agli aspetti cognitivi e alla durata di vita (Figura 1).

La figura 1 riassume tutti i benefici prodotti dall’esercizio; essi sono:

• ritarda la comparsa di malattie di Alzheimer e di Parkinson; • migliora l’umore e la cognizione: è capire il mondo, l'emozione è interpretarlo è dire buono, cattivo, sicuro, pericoloso, e rendersi pronti all'azione, il motivo per cui i muscoli si tendono o si rilassano; • diminuisce rischio e gravità dell’ictus; • migliora il sonno; • diminuisce lo stress; • migliora la forza muscolare; • protegge contro l’aterosclerosi; • aumenta i livelli di energia e la resistenza; • migliora la capacità funzionale nell’insufficienza cardiaca; • migliora la digestione; • limita l’obesità; • contrasta il diabete; • diminuisce l’incidenza di cancro della mammella e del colon; • previene l’ipertensione; • migliora la fertilità; • migliora il profilo lipidico; • rinforza il sistema immunitario; • conserva la densità ossea e diminuisce il rischio di osteoporosi; • mantiene la mobilità delle articolazioni; • rappresenta la migliore terapia attuale delle arteriopatie periferiche; • previene le cadute dell’anziano; • migliora la circolazione; • ritarda l’invecchiamento; • migliora il benessere del movimento; • migliora l’autostima; • rallenta l’atrofia muscolare e previene la sarcopenia la perdita di massa muscolare e la conseguente perdita di forza sono accompagnate anche da una minore funzionalità dei muscoli e significa anche: - Instabilità posturale - Alterazioni della termoregolazione (aumento mortalità in estate o in inverno estremi) - Peggiore trofismo osseo (manca lo stimolo della contrazione) - Modificazione della omeostasi glucidica (manca deposito e consumo) - Riduzione della produzione basale di energia.

 

Figura 1.

 

L’esercizio è una componente fondamentale della condizione umana

Gli umani sono i soli primati capaci di correre veloci per lunghe distanze e questo comportamento ha probabilmente forgiato i loro caratteri evolutivi che li differenziano dagli altri primati (4). Ad esempio, la dissipazione del calore necessaria durante attività fisica prolungata ha probabilmente favorito la perdita dei peli corporei e la proliferazione delle ghiandole sudoripare, modellando notevolmente la forma del corpo umano (5, 6).

Negli ultimi 10 anni, nuove tecniche molecolari, focalizzate sulla comprensione dei meccanismi fondamentali, hanno introdotto una nuova era di conoscenze sugli effetti dell’attività fisica, con risultati sbalorditivi.

 

Capacità e adattamenti delle fibre muscolari

Il muscolo scheletrico è composto dalle connessioni (sincizio) di migliaia di cellule, spesso tese (stretching) da tendine a tendine. Fibre differenti affrontano compiti contrastanti, che variano da sforzi di piccola ampiezza e ripetitivi come deambulazione e mantenimento della postura a scariche improvvise di carichi di lavoro di elevata intensità come quelli compiuti sollevando grossi pesi. Fibre muscolari sono tipicamente specializzate a questi compiti (fig. 2).

Le tipologie delle fibre sono state classicamente riferite al loro contenuto di catene pesanti di miosina, ma gli strumenti molecolari moderni hanno scoperto una elevata complessità ed eterogeneità di tipi di fibre, che talvolta differiscono da quelle dei roditori (impiegati in laboratorio). In termini generali sono 3 i tipi principali di muscolo scheletrico umano: tipo I (lento) ossidativo, tipo IIa (rapido) ossidativo, e tipo IIx (rapido) glicolitico. Le relative quantità di tali fibre differiscono tra gli individui e in varie condizioni patologiche. Ad esempio, lo scompenso cardiaco congestizio e il diabete mellito tipo II sono associati con una minore proporzione di fibre tipo I (7, 8).

Le caratteristiche morfologiche, metaboliche e funzionali sono descritte nella figura 2 (9).

 

Figura 2.

 

 

Visione d’insieme semplificata di tipi di fibre muscolari (9). Il muscolo è costituito da un sincizio cellulare dette fibre, che spesso si tendono da tendine a tendine. Le singole fibre presentano specifici attributi, dettati dal loro contenuto miofibrillare e dalle caratteristiche metaboliche che variano da quelle rapide e glicolitiche a quelle lente in gran parte ossidative. I muscoli umani sono composti da miscugli di tipi di fibre. L’esercizio e altri stimoli possono modificare i profili del tipo di fibre. L’esercizio di resistenza promuove la conversione ad un fenotipo lento e più ossidativo; un processo che richiede l’attivazione di vari programmi di espressione genica (vedi Figura 3).

Le fibre glicolitiche contengono proteine miofibrillari che sono capaci di generare lavoro rapido e potente, propenso per un lavoro improvviso di elevata intensità. Ciò si verifica a spese di elevati flussi d calcio e minore rendimento di ATP.

Invece, le fibre ossidative contengono un apparato miofibrillare più efficiente come produzione di energia, più adatto per un’attività prolungata, sono molto vascolarizzate e contengono networks mitocondriali arricchiti, che permettono l’ossidazione completa degli acidi grassi e altri alimenti, un via molto più efficiente per generare ATP che la glicolisi anaerobica

Le elevate concentrazioni di mioglobina e citocromi arrossano queste fibre, di qui la definizione di fibre rosse. I muscoli umani contengono un miscuglio di fibre di tipo diverso.

In certi organismi i tipi di fibre possono essere separati. Nel pollame terrestre, ad esempio, le ali hanno fibre glicolitiche (carne bianca) e gli arti posteriori fibre ossidative (carne scura).

Attività di resistenza può espandere notevolmente i networks mitocondriali e vascolari e in parte modificare il contenuto miofibrillare nelle fibre muscolari (Figura 2).

Come si verifica questo processo? La risposta a livello molecolare è descritta nella figura 3 (9). Concettualmente, il processo di adattamento può essere diviso in meccanismi che sentono l’attività di resistenza e meccanismi che apportano gli adattamenti desiderati.

 

Figura 3.

Vie metaboliche della segnaletica modulare che avvalorano gli adattamenti muscolari all’esercizio di resistenza.

 

 

L’esercizio da l’avvio ad alterazioni metaboliche e di innervazione che sono sentite dai muscoli scheletrici. Questi cambiamenti (inputs) attivano meccanismi segnaletici intermedi, che includono vie metaboliche di sensing e di segnaletica mediata dal calcio quali AMPK (AMP-activated protein kinase) e SIRT (sirtuin). Questi segnali incidono in definiva sui gruppi di fattori di trascrizione, ciascuno dei quali controlla un largo modulo biologico come la biogenesi mitocondriale o metabolismo e trasporto di acidi grassi. Adattamenti all’esercizio possono allora essere regolati in maniera modulare.

Didascalia degli acronomi: βox indica β-ossidazione; CaMK, fosfatasi modulata da calcium/calmodulina (calcineurin) e chinasi; ERRα, receptor-α relato agli estrogeni; FFA, acidi grassi liberi; HDAC, deacetilasi istone; MAPK, proteina kinasi mitogene attivata; MEF2, accresciuto fattore-2 dei miociti; mTOR, bersaglio di rapamicina mammifera; NFAT, fattore nucleare di cellule-T attivate; NRF1/2, fattore-1/2 nucleare respiratorio; PGC, coattivatore del recettore-γ proliferatore attivato; PKA, protein chinasi A; PPAR, recettore-α del perossisome proliferatore attivato; TCA, acido tricarbossilico.

Molte di queste conoscenze dipendono dallo studio di topi modificati geneticamente (come quelli descritti nella fig 4 9). L’abilità di costruire un modello di esercizio di resistenza in un organismo disponibile alla manipolazione genetica si è dimostrata d’inestimabile valore scientifico.

 

Figura 4.

 

Topo potentato. A sinistra, immagini campione di topi scuoiati; il controllo (in alto) e topo geneticamente costruito (in basso) per esprimere coattivatore-1β del recettore-γ proliferatore attivato in miotubi dello scheletro. Elevati livelli di mioglobina e mitocondri rendono i muscoli rossi in basso. Le miofibre presentano elevata capacità ossidativa, e i topi sono capaci di correre più lontano e più in salita nei tests di resistenza sul treadmill. A destra sono descritti altri modelli di topi costruiti geneticamente con aumentata capacità mitocondriale nei muscoli scheletrici. Didascalia degli acronimi KO indica esclusione (knockout) del gene indicato total-body; MAP, chinasi di mitogeno attivato; mKO, delezione (knockout) di specifico miotubo del gene indicato; e mTg, iperespressione di specifico miotubo per via transgenetica.

 

Come il Muscolo Sente l’Attività Fisica

I sensori molecolari chiave dell’esercizio includono le oscillazioni del calcio e altre cascate segnaletiche attivate sia da stimolazione neurale che dallo stato metabolico profondamente alterato di miofibre in contrazione.

La stimolazione muscolare dei nervi motori genera flussi di calcio citosolico fugaci che sono rilevati da varie vie metaboliche intracellulari, in particolare quelle regolate dalla calcineurin (calcium/calmodulin-modulated phosphatase) e dalla chinasi (CaMK). Continui flussi fugaci di bassa intensità, tipica dell’attività di resistenza, attivano calcineurin che promuove la formazione di fibre rosse lente (10).

Anche la stimolazione simpatica contribuisce agli adattamenti muscolari. I recettori β2-adrenergici predominano nei muscoli scheletrici e trasducono la segnaletica della G-proteina alla cAMP, protein kinase A, e scambiano la proteina direttamente attivata da cAMP, influenzando alla fine numerose vie metaboliche cellulari. In particolare, il sistema della chinasi proteica mitogena attivata p38 predomina negli adattamenti muscolari, mentre l’attivazione genetica di p38 aumenta gli evidenziatori mitocondriali (11).

In breve, stimolazione nervosa, segnaletica del calcio, e cambiamenti metabolici che si verificano nelle miofibre in contrazione sono probabilmente i principali fattori che provocano gli adattamenti all’esercizio nel muscolo. Questi segnali variano drasticamente in qualità e quantità come risposta a esercizi differenti, per intensità e durate. Allora, uno dei vantaggi chiave dello studio di modelli di roditori, cioè, la loro omogeneità genetica e fenotipica, può costituire un inconveniente perché i regimi di esercizio sperimentali non sono bene standardizzati, rendendo difficili studi di confronto. Ciò nondimeno, l’abilità di modellare l’esercizio di resistenza in un organismo suscettibile a manipolazione genetica si rivela inestimabile. In che modo i complessi effetti di un esercizio di resistenza siano integrati rimane ancora non bene compreso.

 

Neovascolarizzazione

L’esercizio promuove nei muscoli scheletrici anche la neovascolarizzazione e rimane l’intervento più efficacie per le malattie arteriose periferiche. Angiogenesi indotta dall’esercizio è un processo fisiologico, a differenza della maggior parte delle angiogenesi legate allo sviluppo di neoplasmi o malattie della retina.

Il paradigma classico secondo cui le richieste metaboliche create dal muscolo sotto sforzo causino uno sfasamento tra domanda e offerta e conducano all’attivazione di sensori ischemici (come AMPK and HIF-1α) non è stato confermato nei topi geneticamente modificati. Infatti, i topi transgenici con iperespressione di PGC-1 nel muscolo scheletrico presentano sorprendenti incrementi di densità microvascolare e sono protetti nella malattia arteriosa periferica. Segnali β-Adrenergici inducono PGC-1α nel muscolo scheletrico, e PGC-1α direttamente attiva l’espressione del fattore di accrescimento vascolare endoteliale in modo indipendente da HIF. (12) Ciò vuol dire che l’angiogenesi fisiologica nel muscolo è allora attivata più dalla stimolazione neurogena β-adrenergica in via preventiva che essere reattiva all’ischemia.

 

I Muscoli Come Un Organo Endocrino

La contrazione muscolare e l’esercizio incrementano l’espressione nel muscolo e i livelli in circolo della miochina “IL-6” fino a 100 volte (13). IL-6 incrementa, vedi Figura 5,: • in modo autocrino e paracrino il consumo di glucosio e l’ossidazione degli acidi grassi nel muscolo, facilitando così il consumo locale di nutrimento; • in modo endocrino la lipolisi nel tessuto adiposo e la neoglucogenesi nel fegato, aumentando entrambe il retro trasporto di alimenti al muscolo (14).

IL-6 secreto dal muscolo interagisce anche: • con il pancreas per regolare l’omeostasi dell’insulina; • con l’intestino per stimolare la secrezione di peptide-1 (GLP-1) simile al glucagone nelle cellule intestinali L e nelle cellule pancreatiche α, potenziando la secrezione di insulina delle cellule pancreatiche β. Allora, l’azione combinata di IL-6/GLP-1 è quella che probabilmente media l’azione potenziata dell’insulina rilevata nel periodo subito dopo il termine dell’esercizio.

In breve, esercizio (e altri stimoli metabolici) provocano la secrezione da parte del muscolo di proteine e piccole molecole ancora in fase precoce di ricerca che completano adattamenti sistemici alle richieste indotte dall’esercizio. Il muscolo scheletrico potrebbe essere considerato un grande organo endocrino ancora da conoscere bene. Un altro aspetto molto interessante, GLP-1 può anche contribuire agli effetti cognitivi dell’esercizio, descritti nelle figura 1. I topi con GLP-1 fuori uso presentano difetti di apprendimento , mentre gli agonisti di GLP-1 migliorano nei topi compiti di memorizzazione 15 (vedi avanti per la descrizione degli affetti cognitivi dell’esercizio).

 

 

Figura 5. Il muscolo scheletrico come organo endocrino.

L’esercizio provoca la secrezione da parte dei muscoli di numerosi fattori con ampie ripercussioni sulle funzioni sistemiche (cervello, fegato, intestino, pancreas cuore, sistema vascolare, tessuto adiposo) descritte nel testo

 

 

Il cuore nello sforzo fisico

Il cuore umano adulto conserva una capacità plastica considerevole. Il cuore reagisce ad ogni aggressione attraverso diversi fattori di adattamento, atti a far fronte a un deficit di contrattilità o ad un eccessivo carico ventricolare, al fine di mantenere una portata cardiaca sufficiente. Lo scompenso è una malattia a carattere progressivo in cui si verifica un deterioramento della struttura e della funzione cardiaca. I fini meccanismi di compenso per ovviare a ciò sono rappresentati fondamentalmente sia dall'ipertrofia miocardica (con o senza dilatazione) con conseguente aumento del tessuto contrattile che da una serie di attività neuroendocrine con incrementata secrezione di catecolamine che tendono ad aumentare la contrattilità e quindi l'efficienza. Questo processo è noto come rimodellamento e può anche essere fisiologico (atleti), generato da stimoli postivi (l'allenamento cardiovascolare), ma diviene patologico quando si innesca a seguito di stimoli negativi, con cambiamenti, modificazioni molecolari e cellulari che comprendono l'aumento della massa miocardica associato all'ipertrofia dei singoli miociti fino all'apoptosi (morte cellulare).

Si parla pertanto di rimodellamento ventricolare quando si fa riferimento alle modificazioni cui va incontro il cuore a seguito degli stimoli negativi di cui sopra. L'ipertrofia è quindi l'evento centrale del rimodellamento secondario al sovraccarico emodinamico ed è rappresentato dall'aumento della massa miocardica associato a modificazioni della forma del ventricolo. Un rimodellamento cardiaco segue spesso a infarto miocardico, ipertensione cronica, e altre patologie cardiache. Gli sforzi per impedire tale rimodellamento patologico, mediante il blocco dei sistemi adrenergico e dell’angiotensina, costituiscono il fondamento dell’attuale trattamento dello scompenso cardiaco. Nonostante ciò, la mortalità a 5 anni dei pazienti con scompenso cardiaco si mantiene >30%.

L’aumento di massa cardiaca indotto dall’esercizio di resistenza può giungere fino al 20%.Tale rimodellamento fisiologico differisce notevolmente da quello patologico sopra descritto. Molti effetti dell’esercizio sul cuore sono indiretti, quali riduzioni dell’indice di massa corporea e miglioramenti della sensibilità all’insulina. Altri effetti, però, sono chiaramente diretti. Il factor-1 di accrescimento (insulino simile) ingaggia il recettore specifico sui cardiomiociti e attiva la via metabolica intracellulare (PI3K/Akt) che conduce: • all’inibizione di apoptosi, • ai miglioramenti del metabolismo e dei movimenti del calcio, • all’attivazione della via metabolica dell’ipertrofia dei mammiferi (16, 17).

Questi studi hanno evidenziato risultati importanti: (1) Gli effetti dell’esercizio sono differenti, dipendendo dal tipo, intensità, o frequenza del lavoro muscolare svolto; (2) la “dose” appropriata di esercizio di resistenza nell’uomo è variabile perché le risposte interindividuali variano ampiamente; (3) la dose che conferisce la massima protezione cardiovascolare è diversa da quella che permette di ottenere un buon allenamento cardiovascolare; (4) il consiglio di Ippocrate 2500 anni fa, di eseguire esercizio moderato rimane valido anche oggi.

 

Esercizio e Cervello: Attività fisica e Mente

Non vi è dubbio che l’esercizio migliora la salute mentale e si correla bene con il benessere mentale, specialmente negli anziani. L’esercizio migliora in grado significativo una depressione moderata e può prevenire perdite di memoria.

I meccanismi molecolari che sottendono i benefici neuronali dell’esercizio sono costituiti dalla secrezione inducibile di BDNF and VGF fattori di accrescimento neurotrofici. BDNF è una neurotrofina ritenuta cruciale per l’apprendimento e la memorizzazione. L’esercizio stimola l’espressione BDNF nell’ippocampo, la sede dell’apprendimento, ed innalza negli umani i livelli di BDNF nel sangue venoso dell’encefalo (18). Inoltre la corsa stimola la neurogenesi nel’ippocampo di topi adulti (19), e gli incrementi di dimensioni dell’ippocampo rilevate negli umani che corrono si correlano con la capacità fisica (O2 max) e i livelli circolanti di BDNF (20).

L’esercizio migliora depressioni gravi negli umani e produce effetti antidepressive nei modelli di roditori. I benefici neurologici dell’esercizio non sono limitati a depressione e memoria, ma interessano anche malattie neurodegenerative quali il Parkinson e l’Alzheimer.

 

Bibliografia

1. Hippocrates. Hippocratic Writings. Encyclopedia Britannica. Chicago, IL: University of Chicago; 1955.

2. Morris JN, Heady JA, Raffle PA, Roberts CG, Parks JW Coronary heart-disease and physical activity of work. Lancet. 1953;265:1053–1057;

3. Morris JN, Heady JA, Raffle PA, Roberts CG, Parks JW Coronary heart-disease and physical activity of work. Lancet. 1953;265:1111–1120;

4. Bramble DM, Lieberman DE. Endurance running and the evolution of Homo. Nature. 2004;432:345–352.

5. Ruxton GD, Wilkinson DM. Thermoregulation and endurance running in extinct hominins: Wheeler’s models revisited. J Hum Evol. 2011;61:169–175.

6. Jablonski NG, Chaplin G. The evolution of human skin coloration. J Hum Evol. 2000;39:57–106.

7. Stuart CA, McCurry MP, Marino A, et al. Slow-twitch fiber proportion in skeletal muscle correlates with insulin responsiveness. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:2027–2036.

8. Hambrecht R, Fiehn E, Yu J, et al. Effects of endurance training on mitochondrial ultrastructure and fiber type distribution in skeletal muscle of patients with stable chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 1997;29:1067–1073.

9. Schiaffino S, Sandri M, Murgia M. Activity-dependent signaling pathways controlling muscle diversity and plasticity. Physiology (Bethesda). 2007;22:269–278.

10. Naya FJ, Mercer B, Shelton J, et al. Stimulation of slow skeletal muscle fiber gene expression by calcineurin in vivo. J Biol Chem. 2000;275:4545–4548.

11. Akimoto T, Pohnert SC, Li P, et al. Exercise stimulates Pgc-1alpha transcription in skeletal muscle through activation of the p38 MAPK pathway. J Biol Chem. 2005;280:19587–19593.

12. Arany Z, Foo SY, Ma Y, et al. HIF-independent regulation of VEGF and angiogenesis by the transcriptional coactivator PGC-1alpha. Nature. 2008;451:1008–1012.

13. Pedersen BK, Febbraio MA. Muscles, exercise and obesity: skeletal muscle as a secretory organ. Nat Rev Endocrinol. 2012;8:457–465.

14. Carey AL, Steinberg GR, Macaulay SL, et al.. Interleukin-6 increases insulin-stimulated glucose disposal in humans and glucose uptake and fatty acid oxidation in vitro via AMP-activated protein kinase. Diabetes. 2006;55:2688–2697.

15. Isacson R, Nielsen E, Dannaeus K, et al. The glucagon-like peptide 1 receptor agonist exendin-4 improves reference memory performance and decreases immobility in the forced swim test. Eur J Pharmacol. 2011;650:249–255.

16. Welch S, Plank D, Witt S, et al. Cardiac-specific IGF-1 expression attenuates dilated cardiomyopathy in tropomodulin-overexpressing transgenic mice. Circ Res. 2002;90:641–648.

17. DeBosch B, Treskov I, Lupu TS, et al. Akt1 is required for physiological cardiac growth. Circulation. 2006;113:2097–2104.

18. Seifert T, Brassard P, Wissenberg M, et al. Endurance training enhances BDNF release from the human brain. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2010;298:R372–R377.

19. van Praag H, Kempermann G, Gage FH. Running increases cell proliferation and neurogenesis in the adult mouse dentate gyrus. Nat Neurosci. 1999;2:266–270.

20. Erickson KI, Voss MW, Prakash RS, et al. Exercise training increases size of hippocampus and improves memory. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108:3017–3022.

 

 

 

 

 

leading article

 

La rivascolarizzazione miocardica

nel paziente con scompenso cardiaco cronico

 

Fabio Pastore

SCDU Cardiologia 1 – Novara

 

 

 

Introduzione

Le linee guida dell' European Society of cardiology sullo scompenso cardiaco pubblicate nel 2012 dedicano un intero paragrafo alla rivascolarizzazione coronarica nel paziente con scompenso cardiaco (1). Esse sottolineano come al momento le evidenze scientifiche sono poco chiare e che tutti i trials eseguiti non hanno dato risultati univoci. Gli studi più importanti che hanno affrontato l'argomento recentemente sono il PARR-2 (2-3) e lo STICH (4). Un altro importante studio pubblicato recentemente sottolinea la differenza tra miocardio ischemico e ibernato nei pazienti con scompenso cardiaco ai fini del miglioramento della performace sistolica del ventricolo sinistro (5).

Le indicazioni alla rivascolarizzazione in questi pazienti spesso si basano più sull'esperienza personale piuttosto che su vere e proprie evidenze scientifiche.

 

 

Stich study

 

Scopo

Lo scopo di questo trial è valutare il ruolo della rivascolarizzazione miocardica chirurgica nel trattamento dei pazienti con coronaropatia stabile e scompenso cardiaco sistolico.

 

Metodi

Tra Luglio 2002 e Maggio 2007, 1212 pazienti con una frazione d'eiezione uguale o inferiore al 35% e una coronaropatia stabile suscettibile di intervento chirurgico di rivascolarizzazione miocardica erano randomizzati a terapia medica ottimale (OMT) (602 pazienti) o a terapia medica ottimale più By-pass aorto-coronarici (CABG) (610 pazienti). L'outcome principale era la mortalità per ogni causa. L'outcome secondario era la mortalità e l'ospedalizzazione per cause cardiovascolari.

 

Risultati

L'outcome principale si verificava in 244 pazienti (41%) nel gruppo di pazienti con terapia medica ottimale e in 218 pazienti (36%) nel gruppo di pazienti trattati con by-pass aorto-coronarici più terapia medica ottimale (hazard ratio pazienti CABG, 0.86; 95% CI, 0.72 a 1.04; P = 0.12). Un totale di 201 pazienti (33%) nel gruppo di pazienti con OMT e 168 pazienti (28%) nel gruppo CABG morirono per causa cardiovascolare (hazard ratio with CABG, 0.81; 95% CI, 0.66 to 1.00; P = 0.05). La mortalità per ogni causa o ospedalizzazione per causa cardiovascolare avveniva in 411 pazienti (68%) nel gruppo di pazienti con OMT e in 351 pazienti(58%) nel gruppo di pazienti rivascolarizzati (hazard ratio con CABG, 0.74; 95% CI, 0.64 a 0.85; P<0.001). Dalla fine del periodo di follow-up (56 mesi mediana), 100 pazienti nel gruppo OMT (17%) erano sottoposti a rivascolarizzazione miocardica chirurgica, e 555 dei pazienti nel gruppo CABG (91%) erano sottoposti a rivascolarizzazione chirurgica. (tabella 1)

 

Conclusioni

In questo trial randomizzato, non c'era una differenza significativa tra i pazienti con terapia medica ottimale e quelli con terapia medica ottimale più CABG per l'outcome principale di mortalità per ogni causa. I pazienti assegnati al gruppo CABG più OMT, rispetto a quelli assegnati al gruppo terapia medica ottimale, avevano una frequenza minore di morte per cause cardiovascolari, morte per ogni causa o ospedalizzazione per malattia cardiovascolare, quando questo veniva considerato come end-point combinato.

 

 

A Substudy of the PARR-2 Trial

 

Obiettivi

Gli obiettivi di questa sotto-analisi del Trial PARR-2 sono determinare:

1) quali sono i parametri alla F-18-fluorodeoxyglucose (FDG) PET che possono identificare i pazienti ad alto rischio che potrebbero avere benefici dalla rivascolarizzazione ;

2) identificare il cut-off di questi parametri;

3) quali sono i predittori di un outcome sfavorevole nei pazienti con severa disfunzione del ventricolo sinistro dovuta a cardiopatia ischemica.

 

Contesto

I pazienti con disfunzione ischemica del ventricolo sinistro possono beneficiare della rivascolarizzazione miocardica, ma non senza un aumento del rischio. É importante cercare di identificare i pazienti che possono giovare maggiormente della rivascolarizzazione miocardica.

La FDG-PET FDG individua il miocardio ibernato, muscolo che può recuperare dopo rivascolarizzazione.

Nel PARR-2 (PET and Recovery Following Revascularization-2) trial, FDG PET mostrava un trend non significativo di miglioramento quando comparati con l'indicazione standard alla rivascolarizzazione.

 

Metodi

Questa analisi post hoc considera 182 pazienti con frazione d'eiezione del ventricolo sinistro inferiore o uguale al 35% e coronaropatia critica, , e randomizzati a PET nel braccio dello studio PARR-2. L'outcome principale è un outcome combinato di morte per accidenti cardiovascolari, infarto miocardico, o ospedalizzazione ripetuta per patologia cardiaca entro l'anno.

 

Risultati

L'outcome non cambia significativamente con o senza rivascolarizzazione quando il mismatch alla PET è inferiore al 7%, mentre invece il rischio della rivascolarizzazione è significativamente inferiore quando il mismatch alla PET è superiore al 7%.

 

Conclusioni

In questa post hoc analisi, i pazienti con cardiopatia ischemica con un mismatch alla PET maggiore del 7% hanno un outcome migliore con la rivascolarizzazione. La FDG-PET sembra definire i pazienti ad alto rischio che possono avere i benefici maggiori dalla rivascolarizzazione.

Da J Am Coll Cardiol Img 2009;2:1060–8

 

 

Identification of Therapeutic Benefit from Revascularization

in Patients With Left Ventricular Systolic Dysfunction:

Inducible Ischemia Versus Hibernating Myocardium

 

Contesto

Alcuni tra i recenti studi sulla rivascolarizzazione chirurgica di pazienti con cardiopatia ischemica con scompenso cardiaco riportarono che la rivascolarizzazione del miocardio ibernato non migliora la prognosi. Questi studi erano limitati dal tipo di imaging utilizzato e dalla mancanza di informazione riguardo l'ischemia inducibile. Noi esaminammo il diverso impatto di alterazioni di distribuzione del tracciante rubidium-82/F-18 fluorodeoxyglucose da stress e a riposo per identificare ischemia, fibrosi, e miocadio ibernato, associata alla rivascolarizzazione nei pazienti con disfunzione sistolica del ventricolo sinistro.

 

Metodi e risultati

L'estensione dei difetti di perfusione e del mismatch della perfusione-metabolismo erano misurati con un metodo quantitativo automatico in 648 pazienti consecutivamente (età, 65±12 years; 23% donne; frazione d'eiezione media 31±12%) sottoposti a PET.

Il Follow-up time inziò 92 giorni dopo la PET; i pazienti morti prima dei 92 giorni erano esclusi dall'analisi. Durante un follow-up medio di 2.8±1.2 anni , morirono 165 pazienti (27.5%). La rivascolarizzazione precoce era eseguita nei 92 giorni dopo la PET in 199 pazienti (33%). il miocardio ibernato, miocardio ischemico, e il miocardio fibrotico erano associati con un aumento della mortalità (P=0.0015, 0.0038, e 0.0010, rispettivamente). Un'interazione tra rivascolarizzazione e miocardio ibernato era presente, come la precoce rivascolarizzazione dei pazienti con miocardio ibernato era associato con un aumento della sopravvivenza soprattutto quando il miocardio ibernato era maggiore del 10%. (figura 1)

 

Conclusioni

Tra i pazienti con cardiopatia dilatativa ischemica il miocardio ibernato, ma non quello ischemico identifica i pazienti che possono avere un miglioramento della sopravvivenza se rivascolarizzati.

Da Circ Cardiovasc Imaging. 2013;6:363-372

 

Commento

L'argomento che gli studi precedentemente mostrati considerano è certamente uno degli argomenti più controversi e più complessi al momento in cardiologia non solo per motivi legati strettamente all'eventuale rivascolarizzazione, ma anche per decidere un eventuale impianto di device quali Pacemaker biventricolari e AICD.

Spesso ci poniamo domande quali:

rivascolarizzare un paziente con disfunzione ventricolare sx ischemica o eseguire dapprima indagini non invasive e cosa cercare, l'ischemia o il miocardio ibernato?

Al momento gli studi presentati sono gli ultimi che hanno considerato in maniera randomizzata il beneficio di eventuale rivascolarizzazione, e comunque questi studi soprattutto lo STICH hanno delle limitazioni importanti.

Le principali limitazioni dello STICH sono:

• I pazienti non randomizzati non erano seguiti in un apposito registro,

• I pazienti erano divisi in tre gruppi: terapia medica, CABG, e CABG + ricostruzione del ventricolo sx, tuttavia la decisione di eseguire la ricostruzione del ventricolo sx era prevalentemente basata sulla decisione personale dell'investigator.

• La PTCA era considerata terapia medica, quindi i pazienti con rivascolarizzazione percutanea venivano inclusi tra i pazienti con terapia medica ottimale.

• Il limite più importante è che la rivascolarizzazione veniva eseguita anche in pazienti che non avevano miocardio ibernato/vitale.

• Non veniva considerato tra le variabile l'eventuale presenza di AICD e CRT.

 

Dopo aver visto le numerose limitazioni dello STICH, l'unico studio randomizzato che ha considerato l'argomento recentemente, i dubbi sull'argomento aumentano e alla fine quali di questi pazienti dobbiamo rivascolarizzare?

Al momento i pazienti che possono beneficiare di un eventuale rivascolarizzazione per quanto riguarda la funzione del ventricolo sinistro a riposo sono quelli con una quota considerevole di miocardio ibernato. Ovviamente parallelamente vanno considerato quelli con ischemia da sforzo che seppur non miglioreranno la loro funzione a riposo, potranno migliorare la loro prognosi migliorando l'ischemia miocardica da sforzo (fare riferimento alle linee guida sulla rivascolarizzazione dell'ESC 2010 e angina stabile 2013) (6-7).

Quindi possiamo concludere che non tutti i pazienti con cardiopatia ischemica e ridotta funzione del VSX avranno un beneficio dalla rivascolarizzazione ma solo quelli con una buona quota di miocardio ibernato. Visto la difficoltà dell'argomento è importante e fondamentale la formazione di Heart Team dedicati che devono comprendere il cardiologo clinico/ecocardiografista, il cardiologo interventista, il cardiochirurgo e l'elettrofisiologo per l'impianto di eventuale device.

Inoltre le società internazionali devono considerare l'argomento e favorire lo sviluppo di Trial randomizzati con disegni ben costruiti, che considerano gli ultimi sviluppi sia interventistici che farmacologici, come proposto recentemente da Ammirati et al (8)

 

 

Bibliografia

1. McMurray JJ1, Adamopoulos S, Anker SD, et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC.Eur J Heart Fail. 2012 Aug;14(8):803-69. doi: 10.1093/eurjhf/hfs105.

2. Beanlands RS, Nichol G, Huszti E, Humen D,et al. F-18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography imaging-assisted management of patients with severe left ventricular dysfunction and suspected coronary disease: a randomized, controlled trial (PARR-2). J Am Coll Cardiol. 2007 Nov 13;50(20):2002-12. Epub 2007 Oct 10.

3. D'Egidio G1, Nichol G, Williams KA, et al. Increasing benefit from revascularization is associated with increasing amounts of myocardial hibernation: a substudy of the PARR-2 trial. JACC Cardiovasc Imaging. 2009 Sep;2(9):1060-8. doi: 10.1016/j.jcmg.2009.02.017.

4. Velazquez EJ1, Lee KL, Deja MA, et al. Coronary-artery bypass surgery in patients with left ventricular dysfunction. N Engl J Med. 2011 Apr 28;364(17):1607-16. doi: 1056/NEJMoa1100356. Epub 2011 Apr 4.

5. Ling LF1, Marwick TH, Flores DR, et al. Identification of therapeutic benefit from revascularization in patients with left ventricular systolic dysfunction: inducible ischemia versus hibernating myocardium. Circ Cardiovasc Imaging. 2013 May 1;6(3):363-72. doi: 10.1161/CIRCIMAGING.112.000138. Epub 2013 Apr 17.

6.  Kolh P, Wijns W, Danchin et al. Guidelines on myocardial revascularization. Eur J Cardiothorac Surg. 2010 Sep;38 Suppl:S1-S52. doi: 10.1016/j.ejcts.2010.08.019.

7. Montalescot G, Sechtem U, Achenbach S, et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2013 Oct;34(38):2949-3003. doi: 10.1093/eurheartj/eht296. Epub 2013 Aug 30.

8. Ammirati E, Guida V, Rimoldi OE, et al, Revascularization of the hibernated myocardium: a clinical problem still unsolved, G Ital Cardiol (Rome). 2012 Feb;13(2):102-9.

 

Tabella 1: riassunto dei risultati dello studio STICH. L'endpoint primario non risulta significativo, si ottiene la significatività a favore dell'aggiunta di bypass alla terapia farmacologica solo considerando il composito di mortalità per tutte le cause o l'ospedalizzazione.

 

Figura 1: la rivascolarizzazione precoce sembra conferire un beneficio rispetto alla terapia farmacologica ai pazienti con elevate quote di miocardio ibernato (e non ischemico)

 

 

 

 

focus on...

 

SVT, rivascolarizzazione, esercizio

 

A cura di Gabriele Dell'Era

SOC Cardiologia-UTIC, Ospedale Santo Spirito, Casale Monferrato (AL)

 

 

 

Tachicardia sopraventricolare in corso di anestesia pediatrica:

serie di casi ed analisi qualitativa.

 

Contesto: Lo scopo è di eseguire un’analisi qualitativa di pazienti non cardiologici che sviluppino sospetta tachicardia sopra-ventricolare intraoperatoria durante anestesia generale. Analisi svolta in sala operatoria di ospedale pediatrico universitario.

 

Metodi e risultati: E’ stata analizzata una popolazione pediatrica senza patologia cardiaca sottostante che ha ricevuto anestesia generale all’Ospedale Pediatrico di Philadelphia da luglio 1998 a giugno 2011. Sono stati evidenziati pazienti con registrazione di frequenza cardiaca maggiore di 180 battiti al minuto o che abbiano ricevuto trattamenti specifici o dei quali ci sia traccia nella cartella anestesiologica di possibili complicanze da riferirsi a tachicardia sopra-ventricolare. Ciascun caso è stato rivisto da almeno due autori; ciascun paziente è stato etichettato come “altamente sospetto” o “poco sospetto” per tachicardia sopra-ventricolare. Ogni caso “molto sospetto” è stato esaminato nei dettagli per determinare il contesto specifico.

 

Risultati: Sono stati identificati 36 soggetti da un totale di 285353 pazienti, risultati sospetti per avere avuto un episodio di tachicardia sopra-ventricolare intraoperatorio: 22 sono stati classificati come “molto sospetti”, 14 come “poco sospetti”. I “molto sospetti” sono stati registrati in corso di diverse fasi dell’anestesia e per nessuno vi è stata instabilità emodinamica. I trattamenti eseguiti includevano manovre vagali, farmaci antiaritmici o nessun trattamento nel caso di risoluzione spontanea dell’evento. Sei pazienti sono stati seguiti con follow-up post dimissione e tre di questi hanno ricevuto trattamento antiaritmico per persistenza di episodi di tachicardia.

 

Conclusioni: La tachicardia sopra-ventricolare intraoperatoria in pazienti non cardiologici è un evento poco comune. Quando l’evento si presenta non risulta essere associato ad un’aumentata morbidità del paziente colpito. Per alcuni pazienti la somministrazione di anestetico smaschera una predisposizione per tachicardie sopra-ventricolari da rientro e questi dovranno mantenere una terapia antiaritmica a lungo termine anche nel post dimissione.

 

Cripe CC, Patel AR, Markowitz SD et al. Supraventricolar tachycardia during pediatric anesthesia:
a case series and qualitative analysis. J Clin Anesth. 2014 May 29. (Epub ahead of print)

 

 

 

Effetti della rivascolarizzazione di miocardio vitale

sulla funzione diastolica ventricolare in pazienti

con cardiomiopatia ischemica.

 

Contesto: In pazienti con disfunzione ventricolare sinistra post-ischemica e presenza di miocardio vitale, la rivascolarizzazione coronarica migliora l’outcome. In questo tipo di pazienti è spesso concomitante una disfunzione diastolica, ma se la rivascolarizzazione abbia effetti benefici anche sulla disfunzione diastolica è argomento tuttora controverso.

 

Metodi: un numero totale di 26 pazienti con cardiomiopatia post-ischemica cronica (frazione di eiezione-EF 32+/-6%, wall motion score index-WMSI di 2.45+/-33) e con documentazione di miocardio vitale (ecocardiografia con dobutamina a bassa dose) sono stati esaminati al basale e 4 mesi dopo la procedura di rivascolarizzazione. La funzione diastolica era stata determinata da doppler pulsato trans-mitralico e dal doppler tissutale (TDI) all’anulus mitralico.

 

Risultati: Al basale il 62% dei pazienti ha mostrato un riempimento non restrittivo (non-RF) ed il 38% restrittivo (RF). Dopo la rivascolarizzazione, a paripasso con un miglioramento della funzione sistolica (EF 43+/-10%, WMSI 1.78+/-0.47, p=0.0002 in entrambi) è stato osservato anche un miglioramento del riempimento ventricolare nella quasi totalità dei pazienti (solo 3 pazienti hanno mantenuto un pattern di riempimento restrittivo-p=0.016). Inoltre è aumentata la velocità E’ (32+/-42%, p=0.0028) e si è ridotto il rapporto E/E’ (-19+/-31%, p=0.0378). Si è ridotta inoltre la pressione di riempimento ventricolare , da 17.5+/-6.8 a 13.1+/-6.5mmHg (p=0.005). Il miglioramento della funzione distolica al TDI era significativamente correlata con l’ampiezza dell’area di miocardio vitale al basale (p=0.0098) e al rimodellamento inverso del ventricolo sinistro successivo alla rivascolarizzazione (p=0.0092).

 

Conclusioni: In pazienti con cardiomiopatia ischemica il riempimento diastolico del ventricolo sinistro può migliorare significativamente dopo la rivascolarizzazione. Il miglioramento della funzione diastolica è correlato con l’ampiezza del tessuto vitale al basale e può rappresentare un ulteriore vantaggio della rivascolarizzazione di tessuto dissinergico, ma vitale.

 

Carluccio E, Biagioli P, Alunni G et al. Effect of revascularizing viable myocardium on left ventricular diastolic function in patients with ischaemic cardiomyopathy. Eur Heart J 2009 Jun; 30(12):1501-9.

 

 

 

La rivascolarizzazione coronarica con l’ausilio di supporto emodinamico migliora la funzione ventricolare sinistra in pazienti con cardiomiopatia dilatativa post ischemica ad alto rischio per chirurgia:

esperienza di un singolo centro.

 

Contesto: La rivascolarizzazione chirurgica con by-pass è spesso considerata per i pazienti con cardiomiopatia post-ischemica, ma età, comorbidità e depressa funzione sistolica ventricolare sinistra possono aumentare significativamente il rischio chirurgico. Un dispositivo percutaneo di assistenza ventricolare sinistra (pLVAD) può facilitare le angioplastiche (PCI) complesse in caso di paziente ad alto rischio e può quindi rappresentare una valida alternativa all’intervento chirurgico tradizionale. Gli effetti a lungo termine della PCI con supporto emodinamico e l’outcome clinico di questo tipo di pazienti sono ancora poco chiari. Obiettivo dello studio è quello di determinare gli effetti di una PCI multivasale con l’ausilio di supporto meccanico sulla funzione sistolica ventricolare sinistra in pazienti con cardiomiopatia ischemica severa ad alto rischio chirurgico.

 

Metodi: Analisi retrospettiva di pazienti con cardiomiopatia post-ischemica ad alto rischio chirurgico che vanno incontro ad impianto di pLVAD profilattico per supporto emodinamico durante PCI complessa tra gennaio 2004 e febbraio 2007. L’end-point primario valutato è stata la variazione nella funzione sistolica ventricolare sinistra (LVEF) valutata all’ecocardiografia a 90 giorni dalla PCI. Gli eventi avversi intraospedalieri maggiori (MACE), complicanze vascolari e mortalità per tutte le cause sono stati end-point secondari.

 

Risultati: Un numero totale di 11 pazienti con precedente infarto miocardico e cardiomiopatia post-ischemica (età media (73+/-14 anni) sono andati incontro a “tandem heart supported PCI”. L’indicazione per il posizionamento di pLVAD profilattico erano la funzione sistolica depressa e un’ampia area di miocardio a rischio. La funzione ventricolare sinistra al basale era 25+/-8% ed è aumentata a 41+/-9% ad un follow-up medio di 15+/-15 mesi (p=0.0004). Non ci sono stati MACE intraospedalieri e c’è stata solo una complicanza vascolare con necessità di emotrasfusione.

 

Conclusioni: La PCI complessa supportata con pLVAD profilattico in pazienti con cardiomiopatia ischemica ad alto rischio chirurgico è fattibile e relativamente sicura. In associazione a terapia medica massimale è risultata in un significativo miglioramento della funzione sistolica ventricolare sinistra al follow up ecocardiografico.

 

Gimelli G, Wolff MR. Hemodynamically supported percutaneous coronary revascularization improves left ventricular function in patients with ischaemic dilated cardiomyopathy at very high risk for surgery: a single-center experience. J invasive Cardiol 2008 Dec;20(12):642-6.

 

 

 

Cardioprotezione indotta dall’esercizio: un ruolo

per il disaccoppiamento di eNOS ed i metaboliti di NO.

 

Contesto: L’esercizio fisico è una valida strategia per la protezione miocardica contro l’ischemia da riperfusione. Sebbene l’endothelial nitric oxide siynthase (eNOS) sia fosforilata ed attivata durante l’esercizio, il suo ruolo nella cardioprotezione indotta da esercizio è ancora incerto. Questo studio ha valutato se la modulazione dell’attivazione di eNOS durante ischemia da riperfusione partecipi alla cardioprotezione indotta da esercizio contro la stessa ischemia da riperfusione.

 

Metodi: Cuori isolati da ratti sedentari o sottoposti ad esercizio fisico (5 settimane di esercizio) sono stati perfusi con l’apparato di Langendorff ed è stata indotta ischemia da riperfusione in presenza o meno di inibitori di NOS (L-NAME o L-NIO) o BH4.

 

Risultati: L’esercizio fisico si è mostrato cardioprotettivo contro l’ischemia da riperfusione ed i suoi effetti erano aboliti da trattamento con L-NAME o L-NIO, indicando che la cardioprotezione indotta da esercizio è eNOS-dipendente. E’ stata osservata una notevole riduzione della fosforilazione di eNOS a Ser1177 e dell’accoppiamento di eNOS durante la riperfusione precoce nei ratti esercitati, rispetto a quelli sedentari. Nonostante il disaccoppiamento di eNOS i cuori di ratti esercitati avevano più proteine S-nitrosilate dopo la riperfusione precoce e quindi meno stress ossidativo (minore contenuto di malondialdeide e proteine nitrosilate) rispetto ai ratti sedentari. Inoltre nei ratti esercitati la stabilizzazione dei dimeri di eNOS dopo trattamento con BH4 aumentava lo stress nitro-ossidativo e aboliva la cardioprotezione indotta da esercizio, indicando che il disaccoppiamento di eNOS durante l’ischemia da riperfusione è necessario per la cardioprotezione da esercizio.

 

Conclusioni: Sulla base di questi risultati è stato ipotizzato che in cuori di animali esercitati il disaccoppiamento di eNOS è associato con un miglioramento della capacità antiossidante del miocardio prevenendo l’eccessiva sintesi di NO e limitando la reazione tra NO ed O2 per formare poroxinitrito (ONOO-), sostanza citottossica.

 

Farah C, Kleindienst A, Bolea G et al. Exercise-induced cardioprotection: a role for eNOS uncoupling and NO metabolites. Basic Res Cardiol. 2013; 108(6):389.

 

 

 

medicina e morale

 

Recupero della legge naturale nella relazione medico paziente (1)

IX parte

Prof. Paolo Rossi

 

 

Capitolo quinto: Gesù Cristo, compimento della legge naturale

 

101. La grazia non distrugge la natura ma la risana, la conforta e la conduce alla sua piena realizzazione. Perciò, anche se la legge naturale è un’espressione della ragione comune a tutti gli uomini e può essere presentata in modo coerente e vero sul piano filosofico, non è estranea all’ordine della grazia. Le sue esigenze sono presenti e operanti nei diversi stati teologici che attraversa una umanità impegnata nella storia della salvezza.

 

102. Il disegno di salvezza di cui il Padre eterno ha l’iniziativa si realizza con la missione del Figlio che dà agli uomini la nuova Legge, la legge del Vangelo, che consiste principalmente nella grazia dello Spirito Santo operante nel cuore dei credenti per santificarli. La Legge nuova tende anzitutto a procurare agli uomini la partecipazione alla comunione trinitaria delle persone divine, ma, nello stesso tempo, assume e realizza in modo eminente la legge naturale. Da una parte, essa richiama chiaramente le esigenze che possono essere oscurate dal peccato e dall’ignoranza. D’altra parte, liberandoli dalla legge del peccato, a causa del quale «c’è in me il desiderio del bene, ma non la capacità di attuarlo» (Rm 7,18), dà agli uomini l’effettiva capacità di superare l’egoismo per attuare pienamente le esigenze umanizzanti della legge naturale.

 

5.1. Il «Logos» incarnato, Legge vivente

103. Grazie alla luce naturale della ragione, che è una partecipazione alla Luce divina, gli uomini sono in grado di scrutare l’ordine intelligibile dell’universo per scoprirvi l’espressione della sapienza, della bellezza e della bontà del Creatore. A partire da questa conoscenza, possono inserirsi in tale ordine con il loro agire morale. Ora, grazie a uno sguardo più profondo sul disegno di Dio di cui l’atto creatore è il preludio, la Scrittura insegna ai credenti che questo mondo è stato creato nel Logos, da lui e per lui, il Verbo di Dio, il Figlio diletto del Padre, la Sapienza increata, e che il mondo ha in lui la vita e la sussistenza. Infatti il Figlio è «immagine del Dio invisibile, primogenito di tutta la creazione, poiché in lui (en auto) furono create tutte le cose, nei cieli e sulla terra, quelle visibili e quelle invisibili [...]. Tutte le cose sono state create per mezzo di lui (di’auton) e in vista di lui (eis auton). Egli è prima di tutte le cose e tutte sussistono in lui (en auto)» (Col 1,15-17). Il Logos è dunque la chiave della creazione. L’uomo, creato a immagine di Dio, porta in sé un’impronta speciale di questo Logos personale. Perciò è chiamato ad essere conforme e assimilato al Figlio, «il primogenito tra molti fratelli» (Rm 8,29).

 

104. Ma a causa del peccato l’uomo ha fatto un cattivo uso della sua libertà e si è allontanato dalla fonte della sapienza. Facendo così, ha falsato la conoscenza che poteva avere dell’ordine oggettivo delle cose, anche sul piano naturale. Gli uomini, sapendo che le loro opere sono cattive, odiano la luce ed elaborano false teorie per giustificare i loro peccati (Gv 3,19-20; Rm 1,24-25). Così l’immagine di Dio nell’uomo è gravemente oscurata. Anche se la loro natura li rinvia ancora a una realizzazione in Dio al di là di loro stessi (la creatura non può pervertirsi al punto di non riconoscere più le testimonianze che il Creatore offre di sé nella creazione), di fatto gli uomini sono così gravemente colpiti dal peccato che non riconoscono il senso profondo del mondo e lo interpretano in termini di piacere, di denaro o di potere.

 

105. Con la sua incarnazione salvifica, il Logos, assumendo una natura umana, ha restaurato l’immagine di Dio e ha restituito l’uomo a se stesso. Così Gesù Cristo, nuovo Adamo, porta a compimento il disegno originario del Padre sull’uomo e quindi rivela l’uomo a lui stesso: «In realtà solamente nel mistero del Verbo incarnato trova vera luce il mistero dell’uomo. Adamo, infatti, il primo uomo, era figura di quello futuro e cioè di Cristo Signore. Cristo, che è il nuovo Adamo, proprio rivelando il mistero del Padre e del suo amore svela anche pienamente l’uomo all’uomo e gli fa nota la sua altissima vocazione. [...] “Egli è immagine del Dio invisibile” (Col 1,15). È l’uomo perfetto che ha restituito ai figli di Adamo la somiglianza con Dio, resa deforme già subito agli inizi a causa del peccato. Poiché in lui la natura umana è stata assunta, senza per questo venire annientata, per ciò stesso essa è stata anche in noi innalzata a una dignità sublime»(2). Gesù Cristo manifesta dunque nella sua persona una vita umana esemplare, pienamente conforme alla legge naturale. Perciò egli è il criterio ultimo per decifrare correttamente quali sono i desideri naturali autentici dell’uomo, quando non sono celati dalle distorsioni introdotte dal peccato e dalle passioni disordinate.

 

106. L’incarnazione del Figlio è stata preparata dall’economia della Legge antica, segno dell’amore di Dio per il suo popolo Israele. Secondo alcuni Padri, uno dei motivi per cui Dio ha dato a Mosè una legge scritta fu di ricordare agli uomini le esigenze della legge naturalmente scritte nel loro cuore ma parzialmente oscurate e cancellate dal peccato (3). Questa Legge, che il giudaismo ha identificato con la Sapienza preesistente che presiede ai destini dell’universo (4), metteva così alla portata degli uomini segnati dal peccato la pratica concreta della vera sapienza, che consiste nell’amore di Dio e del prossimo. Essa conteneva precetti liturgici e giuridici positivi ma anche prescrizioni morali, riassunte nel Decalogo, che corrispondevano alle implicazioni della legge naturale. Così la tradizione cristiana ha visto nel Decalogo un’espressione privilegiata e sempre valida della legge naturale (5).

 

107. Gesù Cristo non è «venuto per abolire ma per dare pieno compimento» alla Legge (Mt 5,17) (6). Come appare dai testi evangelici, Gesù «insegnava come uno che ha autorità e non come gli scribi» (Mc 1,22) e non esitava a relativizzare, o anche ad abolire, alcune disposizioni particolari e temporanee della Legge. Ma ne ha pure confermato il contenuto essenziale e, nella sua persona, ha portato a perfezione la pratica della Legge, assumendo per amore i diversi tipi di precetti — morali, cultuali e giudiziari — della Legge mosaica, che corrispondono alle tre funzioni di profeta, sacerdote e re. San Paolo afferma che Cristo è il fine (telos) della Legge (Rm 10,4). Telos ha qui un doppio senso. Cristo è il «fine» della Legge, nel senso che la Legge è un mezzo pedagogico che doveva condurre gli uomini fino a Cristo, Ma inoltre, per tutti quelli che per la fede vivono in lui dello Spirito di amore, Cristo «mette un termine» agli obblighi positivi della Legge aggiunti alle esigenze della legge naturale (7).

 

108. Infatti Gesù ha valorizzato in diversi modi il primato etico della carità, che unisce inseparabilmente l’amore di Dio e l’amore del prossimo (8). La carità è il «comandamento nuovo» (Gv 13,34) che ricapitola tutta la Legge e ne dà la chiave di interpretazione: «Da questi due comandamenti dipendono tutta la Legge e i Profeti» (Mt 22,40). Essa rivela anche il senso profondo della regola d’oro. «Non fare a nessuno ciò che non vuoi che sia fatto a te» (Tb 4,15) diventa con Cristo il comandamento dell’amore senza limite. Il contesto in cui Gesù cita la regola d’oro ne determina in profondità la comprensione. Si trova al centro di una sezione che inizia con il comandamento: «Amate i vostri nemici, fate del bene a quelli che vi odiano» e culmina nell’esortazione: «Siate misericordiosi come è misericordioso il vostro Padre celeste» (Lc 6,27-36). Al di là di una regola di giustizia commutativa, essa ha la forma di una sfida: invita a prendere l’iniziativa di un amore che è dono di sé. La parabola del buon samaritano è caratteristica di questa applicazione cristiana della regola d’oro: il centro di interesse passa dalla cura di sé alla cura dell’altro (Lc 10,25-37). Le beatitudini e il discorso della montagna spiegano il modo in cui si deve vivere il comandamento dell’amore, nella gratuità e nel senso dell’altro, elementi propri della nuova prospettiva assunta dall’amore cristiano. Così la pratica dell’amore supera ogni chiusura e ogni limite. Acquista una dimensione universale e una forza ineguagliabile, poiché rende la persona capace di fare quello che sarebbe impossibile senza l’amore.

 

109. Ma soprattutto nel mistero della sua santa Passione Gesù porta a compimento la legge dell’amore. Qui, come Amore incarnato, rivela in modo pienamente umano che cos’è l’amore e che cosa esso implica: dare la vita per quelli che si amano (Gv 15,13). «Dopo avere amato i suoi che erano nel mondo, li amò sino alla fine» (Gv 13,1). Per l’obbedienza di amore al Padre e per il desiderio della sua gloria che consiste nella salvezza degli uomini, Gesù accetta la sofferenza e la morte di croce in favore dei peccatori. La persona stessa di Cristo, Logos e Sapienza incarnati, diventano così la legge vivente, la norma suprema per ogni etica cristiana. La sequela Christi, l’imitatio Christi sono le vie concrete per realizzare la Legge in tutte le sue dimensioni.

 

5.2. Lo Spirito Santo e la nuova Legge di libertà

110. Gesù Cristo non è soltanto un modello etico da imitare, ma con il suo mistero e nel suo mistero pasquale, è il Salvatore che dà agli uomini la possibilità reale di attuare la legge di amore. Infatti il mistero pasquale culmina nel dono dello Spirito Santo, lo Spirito di amore comune al Padre e al Figlio, che unisce i discepoli tra loro, a Cristo e infine al Padre. «Poiché l’amore di Dio è stato riversato nei nostri cuori per mezzo dello Spirito Santo» (Rm 5,5), lo Spirito Santo diventa il principio interiore e la regola suprema dell’azione dei credenti. Fa loro adempiere spontaneamente e in modo giusto tutte le esigenze dell’amore. «Camminate secondo lo Spirito e non sarete portati a soddisfare il desiderio della carne» (Gal 5,16). Così si compie la promessa: «Vi darò un cuore nuovo, metterò dentro di voi uno spirito nuovo, toglierò da voi il cuore di pietra e vi darò un cuore di carne. Porrò il mio spirito dentro di voi e vi farò vivere secondo le mie leggi e vi farò osservare e mettere in pratica le mie norme» (Ez 36,26-27).

 

111. La grazia dello Spirito Santo costituisce l’elemento principale della nuova Legge o Legge del Vangelo (9). La predicazione della Chiesa, la celebrazione dei sacramenti, le disposizioni prese dalla Chiesa per favorire tra i suoi membri lo sviluppo della vita nello Spirito sono totalmente riferite alla crescita personale di ogni credente nella santità dell’amore. Con la nuova Legge, che è una legge essenzialmente interiore, «la legge perfetta, la legge della libertà» (Gc 1,25), il desiderio di autonomia e di libertà nella verità che è presente nel cuore dell’uomo raggiunge qui la più perfetta realizzazione. Dal più intimo della persona, dove Cristo è presente e che lo Spirito trasforma, nasce il suo agire morale (10). Ma questa libertà è al servizio dell’amore: «Voi fratelli, infatti, siete stati chiamati a libertà. Che questa libertà non divenga però un pretesto per la carne; mediante l’amore siate a servizio gli uni degli altri» (Gal 5,13).

 

112. La nuova Legge del Vangelo include, assume e porta a compimento le esigenze della legge naturale. Gli orientamenti della legge naturale non sono dunque istanze normative esterne rispetto alla nuova Legge. Sono una parte costitutiva di questa, anche se seconda e ordinata all’elemento principale, che è la grazia di Cristo (11). Perciò è alla luce della ragione illuminata ormai dalla fede viva che l’uomo riconosce meglio gli orientamenti della legge naturale, che gli indicano la via del pieno sviluppo della sua umanità. Così, la legge naturale, da una parte, mantiene «un legame fondamentale con la nuova legge dello Spirito di vita in Cristo Gesù e, d’altra parte, offre un’ampia base di dialogo con le persone di altro orientamento o di altra formazione, in vista della ricerca del bene comune» (12).

 

Conclusione

113. La Chiesa cattolica, consapevole della necessità per gli uomini di ricercare in comune le regole di un vivere insieme nella giustizia e nella pace, desidera condividere con le religioni, le sapienze e le filosofie del nostro tempo le risorse del concetto di legge naturale. Chiamiamo legge naturale il fondamento di un’etica universale che cerchiamo di ricavare dall’osservazione e dalla riflessione sulla nostra comune natura umana. Essa è la legge morale inscritta nel cuore degli uomini e di cui l’umanità prende sempre più coscienza via via che avanza nella storia. Questa legge naturale non ha niente di statico nella sua espressione; non consiste in una lista di precetti definitivi e immutabili. È una fonte di ispirazione che zampilla sempre nella ricerca di un fondamento obiettivo a un’etica universale.

 

114. La nostra convinzione di fede è che Cristo rivela la pienezza dell’umano realizzandola nella sua persona. Ma tale rivelazione, per quanto specifica, raggiunge e conferma elementi già presenti nel pensiero razionale delle sapienze dell’umanità. Il concetto di legge naturale è dunque anzitutto filosofico e, come tale, consente un dialogo che, nel rispetto delle convinzioni religiose di ciascuno, fa appello a quello che c’è di universalmente umano in ogni essere umano. Uno scambio sul piano della ragione è possibile quando si tratta di sperimentare e di dire ciò che è comune a tutti gli uomini dotati di ragione e di stabilire le esigenze della vita in società.

 

115. La scoperta della legge naturale risponde alla ricerca di una umanità che da sempre si sforza di darsi regole per la vita morale e per la vita in società. Questa vita in società riguarda un arco di relazioni che va dalla cellula familiare fino alle relazioni internazionali, passando per la vita economica, la società civile, la comunità politica. Per poter essere riconosciute da tutti gli uomini e in tutte le culture, le norme del comportamento in società devono avere la loro fonte nella stessa persona umana, nei suoi bisogni, nelle sue inclinazioni. Tali norme, elaborate con la riflessione e sostenute dal diritto, possono così essere interiorizzate da tutti. Dopo la seconda guerra mondiale, le nazioni di tutto il mondo hanno saputo darsi una Dichiarazione universale dei diritti dell’uomo, la quale suggerisce implicitamente che la fonte dei diritti umani inalienabili si trova nella dignità di ogni persona umana. Il presente contributo non aveva altro fine che aiutare a riflettere su questa fonte della moralità personale e collettiva.

 

116. Offrendo il nostro contributo alla ricerca di un’etica universale, e proponendone un fondamento razionalmente giustificabile, desideriamo invitare gli esperti e i portavoce delle grandi tradizioni religiose, sapienziali e filosofiche dell’umanità a procedere a un lavoro analogo a partire dalle loro fonti, per giungere a un riconoscimento comune di norme morali universali fondate su un approccio razionale alla realtà. Questo lavoro è necessario e urgente. Dobbiamo arrivare a dirci, al di là delle nostre convinzioni religiose e della diversità dei nostri presupposti culturali, quali sono i valori fondamentali per la nostra comune umanità, in modo da lavorare insieme a promuovere comprensione, riconoscimento reciproco e cooperazione pacifica fra tutte le componenti della famiglia umana.

 

 

 

NOTE:

1. COMMISSIONE TEOLOGICA INTERNAZIONALE ALLA RICERCA DI UN’ETICA UNIVERSALE: NUOVO SGUARDO SULLA LEGGE NATURALE

2. Concilio Vaticano II, Costituzione pastorale Gaudium et spes, n. 22. Cfr Ireneo di Lione, s., Contro le eresie, V, 16,2 [Sources chrétiennes, 153, 216-217]: «Nei tempi anteriori, si diceva certamente che l’uomo era stato fatto a immagine di Dio, ma ciò non appariva, perché il Verbo era ancora invisibile, egli a cui immagine l’uomo era stato fatto: del resto, per questo motivo la somiglianza si era facilmente perduta. Ma quando il Verbo di Dio si è fatto carne, ha confermato l’una e l’altra: ha fatto apparire l’immagine in tutta la sua verità, diventando egli stesso quello che era la sua immagine, e ha ristabilito la somiglianza in modo stabile, rendendo l’uomo del tutto simile al Padre invisibile per mezzo del Verbo da allora visibile».

3. Agostino, s., Enarrationes in Psalmos, LVII, 1 [Corpus christianorum, series latina, 39, 708]: «Per mano del Creatore, la Verità ha scritto nei nostri cuori queste parole: “Non fare agli altri quello che non vuoi sia fatto a te”. Nessuno poteva ignorare questo principio, anche prima che fosse data la legge, perché doveva servire a giudicare proprio quelli a cui la legge non era stata data. Ma per impedire agli uomini di lamentarsi e di dire che era loro mancato qualche cosa, si è scritto anche nelle tavole quello che essi non leggevano più nei loro cuori. Non è che non lo possedessero come scritto, ma non volevano leggerlo. Si pose perciò sotto i loro occhi quello che sarebbero obbligati a vedere nella propria coscienza: la voce che Dio ha fatto sentire dal di fuori ha costretto l’uomo a rientrare in se stesso

4. Sir 24,23 (Vulgata: 24,32-33).

5. Tommaso d’Aquino, s., Summa theologiae, Ia-IIae, q. 100

6. La liturgia bizantina di san Giovanni Crisostomo esprime bene la convinzione cristiana quando mette sulla bocca del sacerdote che benedice il diacono nel ringraziamento dopo la comunione: «Cristo nostro Dio, che sei il compimento della Legge e dei Profeti e che hai compiuto tutta la missione ricevuta dal Padre, riempi i nostri cuori di gioia e di letizia, in ogni tempo, ora e sempre, e nei secoli dei secoli. Amen».

7.  Gal 3,24-26: «Così la Legge è per noi come un pedagogo che ci ha condotti a Cristo, perché fossimo giudicati per la fede. Ma appena è giunta la fede, noi non siamo più sotto un pedagogo. Tutti voi infatti siete figli di Dio per la fede in Gesù Cristo». Sulla nozione teologica di compimento, cfr Pontificia Commissione Biblica, Il popolo ebraico e le sue sante Scritture nella Bibbia cristiana, specialmente n. 21.

8. Mt 22,37-40; Mc 12,29-31; Lc 10,27.

9. Tommaso d’Aquino, s., Summa theologiae, Ia-IIae, q. 106, a. 1: «La cosa principale nella legge della nuova alleanza, in cui risiede tutta la sua forza, è la grazia dello Spirito Santo che è data per la fede in Cristo. Ecco perché la nuova legge è principalmente la grazia stessa dello Spirito Santo, che è data a quelli che credono in Cristo (Id autem quod est potissimum in lege novi testamenti, et in quo tota virtus eius consistit, est gratia Spiritus sancti, quae datur per fidem Christi. Et ideo principaliter lex nova est ipsa gratia Spiritus sancti, quae datur Christi fidelibus)».

10. ivi, Ia-IIae, q. 108, a. 1, ad 2: «Poiché la grazia dello Spirito Santo è come un abito interiore infuso in noi, che ci inclina a operare rettamente, ci fa compiere liberamente le opere che convengono alla grazia ed evitare quelle che le sono contrarie. Così dunque, la nuova legge è detta doppiamente legge della libertà. Anzitutto perché non ci costringe a compiere o ad evitare se non gli atti di per sé necessari o contrari alla salvezza, che sono comandati o vietati dalla legge. Poi perché ci fa compiere liberamente questi comandi o divieti, in quanto li compiamo per lo stimolo interiore della grazia. Per questi due motivi, la nuova legge è detta “legge perfetta, legge della libertà” (Gc 1,25)

11. Id., Quodlibeta, IV, q. 8, a. 2: «La nuova legge, legge della libertà è costituita dai precetti morali della legge naturale, dagli articoli di fede e dai sacramenti della grazia (Lex nova, quae est lex libertatis [...] est contenta praeceptis moralibus naturalis legis, et articulis fidei, et sacramentis gratiae)».

12. Giovanni Paolo II, Discorso del 18 gennaio 2002, in AAS 94 (2002) 334.