N. 57 - settembre 2014

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PROF. PAOLO ROSSI

Imaging in cardiologia

 

Dilatazione idiopatica del tronco dell’arteria polmonare in paziente con familiarità per aneurisma dell’aorta addominale.

Lorena Ferrarotti, Cristina Piccinino

Clinica Cardiologica

Ospedale Maggiore della Carità, Novara

 

 

 

CONTESTO

Gli aneurismi dell’arteria polmonare (AAP), soprattutto se idiopatici, rappresentano una condizione patologica rara e possono avere diverse eziologie, di tipo congenito oppure acquisito, come ad esempio nel caso di malattie del tessuto connettivo o di ipertensione polmonare. La prevalenza non ne è nota, ma dall’esperienza clinica, piuttosto limitata e basata essenzialmente su dati autoptici, si evince 1 caso ogni 14000 autopsie. Sulla definizione di AAP non vi è un comune accordo: alcuni studi citano come cut-off un diametro di 4 cm, altri di 2,9 cm. L’AAP solitamente decorre asintomatico o si associa a sintomi molto sfumati ed aspecifici, come dispnea, emottisi, dolore toracico e tosse. Tecniche di imaging come la risonanza magnetica e la TC forniscono un ottimo supporto diagnostico nel caso di sospetto clinico, ma il gold standard per la diagnosi rimane l’angiografia polmonare. Il riscontro di aneurisma dell’arteria polmonare richiede una sorveglianza e quindi un attento follow-up, in quanto le possibili complicanze, come la perforazione, portano rapidamente ad exitus del paziente se non riconosciute e trattate tempestivamente. La terapia è esclusivamente chirurgica, ma riservata solo a casi selezionati.

 

CASO CLINICO

Donna di 74 anni, senza precedenti cardiovascolari di rilievo, con anamnesi familiare positiva per aneurisma dell’aorta addominale, nota da anni per ipertensione arteriosa sistemica e blocco di branca sinistra, in classe funzionale WHO I stabile, asintomatica per sincopi, pre-sincopi e dolore toracico.

Nel corso di una TC torace, eseguita per monitoraggio di area di addensamento parenchimale polmonare destra, veniva riscontrata una dilatazione del tronco dell’arteria polmonare di circa 50 mm; tale reperto, dal confronto con una TC eseguita un anno prima, si era dimostrato stabile nel tempo.

L’ecocardiogramma transtoracico bidimensionale aveva confermato un’importante dilatazione del tronco principale dell’arteria polmonare, con moderata dilatazione delle arterie polmonari destra e sinistra, associato alla presenza di camere cardiache destre di dimensioni ridotte, con funzione sistolica ventricolare conservata, in assenza di ipertensione polmonare e di cardiopatia sinistra; dall’analisi colordoppler sembravano escludibili shunt intra ed extra-cardiaci.

La risonanza magnetica cardiaca, eseguita allo scopo di escludere eventuale difetto congenito dell’adulto responsabile del quadro, aveva escluso tale sospetto, confermando, ancora una volta, la dilatazione aneurismatica dell’arteria polmonare e le ridotte dimensioni delle camere cardiache destre.

Giudicando il caso come una dilatazione idiopatica dell’arteria polmonare, con riduzione delle dimensioni delle camere destre, vista anche la nota familiarità per patologie cardiovascolari, la paziente veniva inviata a valutazione cardiochirurgica specialistica, che poneva indicazione ad atteggiamento conservativo.

 

COMMENTO

I criteri patologici per definire “idiopatica” una dilatazione aneurismatica dell’arteria polmonare sono rappresentati da una dilatazione del tronco dell’AP, con o senza coinvolgimento dell’albero arterioso polmonare, dall’assenza di shunts extra o intra-cardiaci, e dall’assenza di una patologia polmonare o cardiaca cronica. In base a questi criteri, dunque, la paziente del caso clinico in questione, era affetta da AAP. Come si è già detto, in letteratura il cut-off di normalità del diametro dell’AP è molto variabile, ma nel caso della nostra paziente le dimensioni del tronco arterioso deponevano per una dilatazione almeno moderata. Nei casi in cui i pazienti sono completamente asintomatici, come nel caso descritto, la diagnosi è di tipo occasionale, generalmente di tipo ecocardiografico e/o con Rx torace, e viene supportata e confermata successivamente da esami di secondo livello come TC, RMN ed angiografia.

In letteratura sono riportate tecniche chirurgiche varie e scuole di pensiero differenti circa l’indicazione all’intervento; sembrerebbe, tuttavia, atteggiamento comune, quello di considerare come criterio di operabilità un diametro del tronco dell’arteria polmonare superiore a 8 cm, oppure una compressione meccanica sulle strutture anatomiche adiacenti da parte dell’aneurisma stesso, pur in presenza di un diametro inferiore a 8 cm.

In conclusione, il caso clinico vuole mettere in evidenza una condizione patologica rara e sottolineare l’importanza di un attento e mirato follow-up, sia clinico sia strumentale, in pazienti con AAP , soprattutto se asintomatici.

 

Fig. 1: immagini RMN di dilatazione del tronco dell’arteria polmonare

 

Fig. 2: immagine ecocardiografica di dilatazione del tronco dell’arteria polmonare

 

 

Bibliografia

1. Extreme dilatation of pulmonary artery: a literature review. Shafig A, et all – BMJ Case Rap. 2014 Jun 25.

2. Giant pulmonary artery aneurysm: Etiology and exceptional 17 years natural corse. Anzouan-Kacou JB, et all – Ann Cardiol Angiolo. 2014 Apr 30.

3. Giant idiopatic pulmonary artery aneurysm: an interesting incidental finding. Afsoon Fazlinejad et all – Case report in vascular medicine, vol. 2014, article ID 251373, 4 pages.

4. Idiopathic pulmonary artery aneurysm. Singh U, et all – Indian J Chest Dis Allied Sci. 2014 Jan-Mar;56(1):45-7.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

editoriale

 

Le indicazioni al pacing cardiaco e alla terapia
di resincronizzazione: tra le nuove Linee Guida europee
e l’attuale crisi economica.

 

Eraldo Occhetta

SSD Elettrofisiologia e Cardiostimolazione.

Dipartimento Cardiologico, AOU Maggiore della Carità, Novara.

eraldo.occhetta@maggioreosp.novara.it

 

 

 

Le più importanti Società scientifiche  ottemperano ad una delle loro principali “mission” con la pubblicazione periodica di linee guida, che riguardano gli inquadramenti diagnostici e terapeutici delle varie patologie. Visto il concomitante progresso tecnologico, che permette approfondimenti diagnostici sempre più accurati e proposte terapeutiche sempre più nuove, il ritmo con cui vengono proposti gli aggiornamenti a queste linee guida diventa sempre più serrato.

Per quanto riguarda il settore cardiologico dell’elettrostimolazione cardiaca, sul numero di agosto 2013 di Europace, giornale ufficiale dell’European Heart Rhythm Association (EHRA) della Società Europea di Cardiologia (ESC), sono state pubblicate le più recenti “2013 ESC Guidelines on cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy” (1).

Questo recente “update” propone le ultime novità rispetto alle linee guida percedenti statunitensi, europee ed italiane (2, 3, 4).

 

Ci si riferisce, in modo abbastanza ben distinto, a tre gruppi distinti di indicazioni:

  1.  Le indicazioni concernenti l’elettrostimolazione cardiaca permanente convenzionale: pacemaker (PM).
  2.  Le indicazioni concernenti l’impianto di Defibrillatori automatici impiantabili (ICD).
  3.  Le indicazioni concernenti la terapia di resincronizzazione elettrica (“cardiac resynchronization therapy”: CRT).

In un recente editoriale sul Giornale Italiano di Cardiologia vengono sottolineate e commentate le ultime novità in merito a tutte queste problematiche ed indicazioni (5).

 

1. Le indicazioni all’applicazione di un Pacemaker (PM) sono differenti come evidenza di beneficio a seconda della patologia elettrica sottostante:

a) Nella malattia del nodo del seno il pacing cardiaco non migliora la sopravvivenza generale, ma ha grande influenza sulla qualità di vita; questa patologia è più frequente in pazienti anziani e con cardiopatie organiche associate. Le indicazioni sono:

  •  di classe I (fortemente raccomandata) quando vi è la dimostrazione di correlazione tra sintomi e bradicardia;
  •  di classe II (possibile) quando la correlazione è solo probabile;
  •  di classe III (non indicazione) quando la bradicardia è correlata a farmaci che possono essere sospesi, o quando il paziente è relativamente giovane e/o asintomatico.

Per quanto riguarda la modalità di stimolazione, il pacemaker bicamerale con risposta in frequenza (DDD/R) è superiore a quello monocamerale (VVI/R): permette infatti un miglioramento della qualità di vita e una riduzione dell’incidenza di fibrillazione atriale e di stroke, anche se non riduce la mortalità e le ospedalizzazioni per scompenso cardiaco. Inoltre bisogna cercare di stimolare l’atrio e minimizzare la stimolazione ventricolare, utilizzando algoritmi dedicati.

b) Nei blocchi atrio-ventricolari permanenti o parossistici, il pacing cardiaco è invece “salvavita”, influendo in modo significativo sulla riduzione di mortalità. In questo contesto la prognosi e  l’indicazione è correlata più al tipo di blocco che ai sintomi:

  •  indicazione al pacing nei blocchi di 3° grado e nei blocchi di 2° grado tipo 2 (2:1 con blocco di branca), anche se asintomatici;
  •  indicazione al pacing nei blocchi di 2° grado tipo 1 (con periodismo di Luciani-Wenckebach) solo in pazienti sintomatici.

La stimolazione bicamerale DDD, rispetto a quella monocamerale VVI, migliora i sintomi, ma non la mortalità e la morbilità (ospedalizzazioni e scompenso cardiaco); quando la funzione ventricolare sinistra non è normale, andrebbe considerata la stimolazione biventricolare. Nella fibrillazione atriale permanente bradi-aritmica la stimolazione ottimale è quella supportata dalla funzione rate-responsive.

c) Nelle bradiaritmie neuromediate il pacing cardiaco ha finalità essenzialmente preventive nei confronti di sincopi ricorrenti e/o traumatiche. In questi casi il pacing cardiaco dovrebbe comunque essere l’ultima scelta, in pazienti ben selezionati, relativamente anziani, con sincopi ricorrenti e/o a rischio di traumatismi; dovrebbe comunque essere sempre perseguito l’obiettivo della dimostrazione di correlazione bradicardia/sintomo, con sistemi di monitoraggio dedicato (compresi i loop recorder impiantabili).

 

2. Le indicazioni all’applicazione di un Cardiovertitore-Defibrillatore (ICD) sono sostanzialmente definibili in tre gruppi:

  1.  Prevenzione secondaria della morte improvvisa: pazienti che hanno superato episodi di arresto cardiaco da fibrillazione o tachicardia ventricolare; pazienti che hanno già avuto episodi di tachicardia ventricolare sostenuta nell’ambito di cardiopatie organiche e/o funzione ventricolare sinistra depressa; pazienti con episoli sincopali e indicibilità di tachiaritmie ventricolari sostenute allo studio elettrofisiologico.
  2.  Prevenzione primaria della morte improvvisa: pazienti con cardiomiopatia ischemica postinfartuale o cardiomiopatia dilatativa idiopatica e ridotta funzione ventricolare sinistra (frazione di eiezione < 35%), indipendentemente dalla asintomaticità del paziente e dalla presenza o meno di aritmie ventricolari non sostenute.
  3.  Cardiopatie aritmogene ad alto rischio di arresto cardiaco: particolari situazioni cliniche considerate ad alto rischio di morte improvvisa (displasia aritmogena del ventricolo destro, sindrome di Brugada, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva).

 

3. Le indicazioni all’applicazione di un resincronizzatore elettrico cardiaco (Cardiac Resynchronization Therapy – CRT) riguardano pazienti con: cardiomiopatia dilatativa su base ischemica o idiopatica; Frazione di Eiezione (FE) ventricolare sinistra < 35%; Blocco di Branca Sinistra (BBS) con QRS > 130 msec; scompenso cardiaco con classe funzionale NYHA III o IV nonostante la ottimale terapia farmacologica (betabloccante, aceinibitore o sartanico, diuretico, antialdosteronico, statine).

Vengono individuati sostanzialmente 4 gruppi di pazienti che possono giovarsi della CRT:

  1.  Nei pazienti in ritmo sinusale, con le caratteristiche sopra descritte: questa è la situazione dove la CRT ha dimostrato avere i maggiori benefici, soprattutto in presenza di BBS e di cardiomiopatia idiomatica. Sono invece meno evidenti i benefici in caso di cardiomiopatia con pregresso infarto miocardio (dove la cicatrice ischemica può vanificare la resincronizzazione) e in caso di QRS “largo” ma senza la morfologia BBS; è invece inutile la CRT in caso di QRS “stretto” (<130 msec), anche in caso di parametri ecocardiografici di dissincronia.
  2.  Nei pazienti in Fibrillazione Atriale (FA); in questo caso i benefici della CRT sono meno evidenti: nei pazienti con QRS ≥130 msec (indipendentemente dal tipo di difetto di conduzione), in classe NYHA III-IV e ridotta funzione sistolica la CRT può essere applicata e dovrà anche essere valutata l’abazione del nodo AV per ottimizzare la percentuale di stimolazione biventricolare.
  3.  Nei pazienti con indicazione convenzionale all’elettrostimolazione; in questo caso la CRT può essere applicata in prima istanza se la funzione ventricolare comincia ad essere depressa ed è prevista una elevata percentuale di stimolazione, oppure come upgrading di un sistema già impiantato che ha determinato una depressione della funzione sistolica del ventricolo sinistro.
  4.  Infine la CRT può essere associata al defibrillatore (ICD) quando le indicazioni ai due presidi terapeutici coincidono, soprattutto nell’ambito della prevenzione primaria alla morte improvvisa.

 

Le ultime Linee Guida introducono quindi importanti elementi di novità.

L’approccio “per quadri di presentazione” alle classi di indicazione aumenta la chiarezza e risponde pienamente allo scopo primario di fornire un supporto decisionale facilmente utilizzabile.

Per quanto riguarda il pacing tradizionale si sottolinea come buona parte delle indicazioni “antibradicardiche “ siano volte ad alleviare i sintomi e  siano quindi sostenute quasi esclusivamente dalla presenza di sintomi.

Per quanto riguarda i defibrillatori invece l’importanza “salvavita” dei presidi è indubbia; resta però ancora non risolto il problema della bassa specificità delle attuali indicazioni: necessità quindi di applicare molti ICD (con costi molto elevati per la società) per “salvare” un numero limitato di vite.

Le maggiori innovazioni  riguardano invece la stimolazione biventricolare, ove si sono registrati i maggiori progressi scientifici.

In ogni caso è molto evidente l’attenzione a escludere le indicazioni a supporto delle quali non vi siano chiare evidenze scientifiche.

Per una maggiore completezza riguardo alla specifiche indicazioni si rimanda alle Linee Guida (sopra indicate) dove vengono pubblicate chiare Tabelle analitiche per ogni indicazione.

Come anche in altri settori della Medicina, anche nel campo della elettrostimolazine cardiaca le indicazioni vengono sempre espresse:

  • come classe I (evidenza unanimemente accettata);
  • come classe II (evidenza non unanimemente accettata, con prevalenza nelle opinioni favorevoli per le IIa e prevalenza per le opinioni critiche per le IIb);
  • come classe III (unanimemente accettata la “non indicazione”).

Sono anche indicate, per ogni indicazione, le classi di raccomandazione:

  •  livello di evidenza A (generata da multipli trials randomizzati o meta-analisi);
  •  livello di evidenza B (generata da un singolo trial randomizzato o da multipli studi non-randomizzati);
  •  livello di evidenza C (posta da piccoli studi, registri, valutazioni retrospettive o da opinione di esperti).

Allora, può avere una differente “forza” un’indicazione di classe I con evidenza A (indicazione unanimemente accettata per l’evidenza espressa da multipli trias randomizzati), rispetto ad una indicazione “meno forte” di tipo IIb con classe di evidenza C (indicazione raccomandata solo da alcuni Autori sulla base di piccoli studi o di opinioni espresse da “esperti” del settore).

Inoltre nelle ultime linee guida è inserita la novità che siano espressi con più chiarezza gli elementi di guida per una corretta diagnosi e classificazione delle bradiaritmie che possono avere indicazione al pacing cardiaco, e soprattutto le indicazioni in merito al più corretto “tipo di pacing” da applicare. Anche il modo di proporre i messaggi è preciso, proponendo quelli che sono i “razionali” con l’analisi della principale letteratura che porta alle linee guida, intervallati da “recommendations” e “clinical perspectives” che ben esprimono sintetici “take home messages” per il lettore.

 

Un problema comunque non risolto resta il fatto che le linee guida vengono proposte su una base puramente clinica e scientifica, come peraltro è giusto che sia, ma prescindono completamente dagli aspetti di fattibilità e applicabilità delle stesse nelle differenti situazioni economiche delle varie comunità nazionali.

In particolare l’attuale crisi economica, che anche in Italia impone la necessità di “tagli di spesa” che spesso vengono invocati nel settore sanitario, accentua questo aspetto: da una parte la necessità clinica, e anche se si vuole medico-legale, di non negare terapie appropriate a tutti i cittadini; dall’altra parte i costi spesso elevati che queste terapie implicano, soprattutto se sono richieste protesi di prezzo elevato (pacemaker, resincronizzatori e defibrillatori).

La scelta terapeutica dovrebbe essere quindi anche condizionata dalla disponibilità di risorse economiche? E quando questo diventa una necessità imprescindibile come può essere graduata la scelta?

Certamente potrebbero essere adottate strategie decisionali drastiche:

  • per esempio limitare l’applicazione delle indicazioni alle classi I, dove sussiste la chiara ed unanime indicazione;
  • o estenderla anche alle classi IIa (dove le indicazioni sono raccomandate dalla maggior parte della comunità scientifica);
  • e non applicarle nelle classi IIb (dove le evidenze sono meno condivise).

Ma questa strategia dovrebbe essere ben chiarita a priori a livello Aziendale e Dipartimentale, in modo da rendere uniformi e chiare le indicazioni, che dovrebbero di conseguenza essere sempre frutto di scelte condivise collegialmente dall’equipe cardiologica di ogni Centro.

Inoltre la tipologia di protesi da applicare dovrebbe essere personalizzata alla specifica condizione clinica, privilegiando le varianti meno costose e limitando quelle più sosfisticate e più costose a particolari e definite situazioni cliniche.

Infine, la continua ricerca scientifica dovrebbe essere indirizzata a migliorare la specificità delle indicazioni, così da limitare la loro applicazioni a pazienti che ne abbiano veramente bisogno.

 

Bibliografia

1. Brignole M, et al. 2013 ESC guidelines on cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy. The Task Force on cardiac pacing and resynchronization therapy of the European Society of Cardiology (ESC). Developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association (EHRA). Europace 2013; 15:1070-1118.

2. Vardas PE, et al. Guidelines for cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy. The Task Force for Cardiac Pacing and Cardiac Resynchronization Therapy of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association. European Heart Journal 2007; 28:2256-2295.

3. Dickstein K, et al. 2010 focused update of ESC guidelines on device therapy in heart failure. An update of the 2008 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure and the 2007 ESC guidelines for cardiac resynchronization therapy. European Heart Journal 2010; 31:2677-2687.

4. Lunati M, et al.  Linee guida AIAC all’impianto di pacemaker, dispositivi per la resincronizzazione cardiaca, defibrillatori automatici e loop recorder. Update 2011. Giornale Italiano di Aritmologia e Cardiostimolazione, vol.14, n.1, Gennaio-Marzo 2011.

5. Occhetta E, Perego GB. Le nuove linee guida europee 2013 su pacing cardiaco e terapia di resincronizzazione cardiaca: tra conferme e novità. Giornale Italiano di Cardiologia 2014; 15(4):215-220.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

leading article

 

Non solum sed etiam…

La ranolazina aumenta l’efficacia dell’amiodarone

nella cardioversione a ritmo sinusale

della fibrillazione atriale di recente insorgenza

 

Lara Baduena

SC di Cardiologia, Ospedale SS. Trinità, Borgomanero

lara.baduena@gmail.com

 

 

Introduzione

Il ripristino del ritmo sinusale è il punto focale della gestione dei pazienti che si presentano con fibrillazione atriale, soprattutto se di recente insorgenza. L’amiodarone è attualmente raccomandato per la cardioversione farmacologica della fibrillazione atriale di recente insorgenza, in particolare nei pazienti che presentino una depressione della funzione sistolica ventricolare sinistra, o nei pazienti affetti da cardiopatia ischemica. L’amiodarone, rispetto ad altri farmaci antiaritmici efficaci nel ripristino del ritmo sinusale (es. classe IC), presenta una minore potenzialità proaritmica ed è utilizzabile con buon margine di sicurezza anche in caso di cardiopatia strutturale; tuttavia presenta un certo ritardo di azione che ne limita l’efficacia in acuto, e degli importanti effetti collaterali (a livello polmonare e tiroideo in primis), che ne possono invece limitare l’utilizzo a lungo termine.

Prime indagini sperimentali su preparato animale, hanno mostrato come la ranolazina, farmaco nato come antischemico, possa avere effetti sulla stabilizzazione di membrana e quindi sull’interruzione della fibrillazione atriale attraverso l’inibizione, selettiva a livello atriale, della corrente tardiva del sodio  (1).

Recenti studi hanno tradotto queste prime osservazioni sperimentali nella pratica clinica, dimostrando il ruolo potenziale della ranolazina nella prevenzione della fibrillazione atriale in diversi contesti (es. post intervento cardiochirurgico) e nell’interruzione dell’aritmia refrattaria alla terapia antiaritmica tradizionale (2)

In modelli sperimentali, l’aggiunta della ranolazina all’amiodarone si è dimostrata efficace nalla prevenzione della fibrillazione atriale e ne ha facilitato l’interruzione.

Dopo un iniziale studio pilota con una piccola popolazione, che ha indicato i potenziali benefici dell’azione sinergica dei due farmaci, se pur con risultati non statisticamente significativi anche a causa dell’eseguità del campione (3), gli Autori hanno disegnato questo studio per dimostrare l’azione della ranolazina combinata all’amiodarone nell’interruzione della fibrillazione atriale di recente insorgenza, con una particolare attenzione rivolta ai pazienti con riscontro ecocardiografico di dilazione atriale sinistra.

 

metodi

Si tratta di uno studio di un singolo centro, a singolo cieco, prospettico, randomizzato.

Criteri di inclusione

Sono stati arruolati pazienti adulti, con fibrillazione atriale sintomatica per cardiopalmo, irregolarità del polso, disconfort toracico, dispnea, astenia, insorta da meno di 48 ore e adeguatamente trattati con anticoagulante.

Criteri di esclusione

  • controindicazioni alla ranolazina (utilizzo di inibitori CYP3A, insufficienza epatica clinicamente rilevante)
  • shock cardiogeno
  • sindrome coronarica acuta
  • embolia polmonare
  • flutter atriale
  • bradicardia sintomatica
  • storia di malattia del nodo del seno o blocchi atrio ventricolari
  • severa valvulopatia
  • QTc> 440 msec
  • Portatori di pacemake
  • Distiroidismo
  • insufficienza renale end stage
  • disionie non corrette
  • precedente assunzione di ranolazina e/o assunzione di antiaritmici nelle precedenti 24 ore.

Disegno dello studio

I pazienti sono stati randomizzati (rapporto 1:1) a ricevere una somministrazione di amiodarone (dose carico di 5 mg/Kg in 60 min, seguita dall’infusione di 50 mg/h fino al ripristino del ritmo sinusale o per un massimo di 24 ore) o alla somministrazione di amiodarone alle dosi sopraindicate e ranolazina 1500 mg in singola somministrazione al momento della randomizzazione. I pazienti inoltre sono stati sottoposti ad ecocardiogramma da parte di un operatore esperto, in cieco, per la valutazione delle dimensioni atriali (espresse in termini di diametro ed area ricavate dalla proiezione 4 camere apicale).

Endopoint di efficacia ed endopoint di sicurezza

Per quanto riguarda l’effiacia della combinazione sono stati posti due endopoint.

  • L’endpoint primario era costituito dal ripristino del ritmo sinusale entro le 24 ore (in caso di persistenza dell’aritmia i pazienti venivano successivamente sottoposti a cardioversione elettrica al temine delle 24 ore di terapia farmacologica).
  • L’endopoint secondario era costituito dal ripristino del ritmo sinusale a 12 ore, dalla velocità di cardioverisone e dal mantenimento del ritmo sinusale senza recidiva di fibrillazione atriale nelle prime 24 ore.

Inoltre sono stati suddivisi i pazienti in due sottogruppi in relazione alle dimensioni dell’atrio sinistro (diametro cut off 46 mm).

Per quanto riguarda invece la sicurezza sono stati valutati paramenti clinici, pressione arteriosa, ecg a 12 derivazioni, possibili reazioni avverse ed effetti proaritmici (tachicardie ventricolari sostenute, fibrillazione ventricolare e torsione di punta)

 

Risultati

Popolazione

Sono stati arruolati 121 pazienti, di cui 60 randomizzati ad amiodarone e 61 randomizzati alla combinazione amiodarone + ranolazina. I due gruppi erano sostanzialmente omogenei e sovrapponibli in termini di caratteristiche demografiche, cliniche (compresa cardiopatia strutturale alla base e terapia farmacologiche), ed ecocardiografiche (dimensioni dell’atrio, funzione sistolica del ventricolo sinistro).

Efficacia

  • La percentuale di pazienti a cui è stato ripristinato il ritmo sinusale è stata dell’87% nel gruppo amiodarone + ranolazina, versus un 70% nel gruppo trattato con solo amiodarone (p= 0,024; figura 1)
  • Il ripristino del ritmo sinusale a 12 ore è risultato significativamente più frequente in corso di terapia combinata rispetto alla monoterapia con amiodarone (52% vs 32% rispettivamente, p= 0,021; figura 1)

 

Figura 1: percentuale di cardioversione farmacologica efficace con Amiodarone e Ranolazina versus amiodarone a 24 ore (A) e a 12 ore (B)

 

  • Una volta ripristinato il ritmo, il 100% dei pazienti trattati con terapia combinata rispetto al 93% dei pazienti trattati con amiodarone ha mantenuto il ritmo sinusale a 24 ore (p= 0,05)
  • Il ripristino del ritmo sinusale è stato ottenuto più rapidamente con la terapia di combinazione (10,2 ±3,3 vs 13,3 ± 4,1 ore, p=0,001; figura 2)

 

Figura 2: tempo necessario per ottenere il ripristino del ritmo sinusale nei pazienti trattati con amiodarone e ranolazina versus pazienti tratattait con amiodarone

 

  • L’efficacia dell’aggiunta della ranolazina si è manifestata prevalentemente nei pazienti che presentavano dilatazione atriale sinistra (nei pazienti con diametro atriale sinistro > 46 mm la percentuale di pazienti in cui è stato ottenuto il ripristino del ritmo sinusale è stata dell’ 81% con la duplice terapia vs 54% con amiodarone, p= 0,02, mentre non vi erano sostanziali differenze fra i due gruppi nel sottogruppo dei pazienti con diametro atriale < 46 mm; figura 3)

 

 

Figura 3.

A: percentuale di pazienti in cui è stato ottenuto il ripristino del ritmo sinusale a 24 ore, in relazione al diametro dell’atrio sinistro ricavato dall’ecocardiografia transtoracica (< 46 mm a sinistra vs > 46 mm a destra) e in relazione alla terapia ricevuta (amiodone + ranolazina versus amiodarone).

B: andamento progressivo del ripristino del ritmo sinusale in relazione del diametro dell’atriu sinistro e del trattamento ricevuto. Da notare come l’aggiunta della ranolazina induca una più rapida cardioversione e come questo si manifesti in particolare nei pazinenti con dilatazione atriale sinistra (LA= left atrium, atrio sinistro)

 

Sicurezza

  • due pazienti (uno in ciascun gruppo) hanno manifestato una sospetta reazione allergica immediatamente dopo l’avvio dell’infusione dell’amiodarone,
  • sono state riscontrate ipotensioni transitorie, rapidamente regredite con infusione di liquidi in entrambi i gruppi, senza differenze significative (25% nella duplice terapie e 19% con solo amidoarone)
  • tre pazienti nel gruppo di combinazione hanno manifestato dispnea e vertigini, verosimilmente imputabili alla ranolazina, gradualmente regredite
  • un paziente trattato con amidarone ha sviluppato flutter atriale prima del ripristino del ritmo
  • non ci sono stati casi di aritmie ventricolari in nessuno dei due gruppi
  • l’intervallo QTc si è allungato significativamente in entrambi i gruppi con un incremento più accentuato nel gruppo in duplice terapia (p=0,001). In nessun caso sono stati raggiunti valori di QTc > 550 msec e in nessun gruppo si sono verificate aritmie ventricolari.

 

limiti

Come dichiarato dagli stessi Autori, questo è uno studio a singolo cieco e in un singolo centro.

L’epoca di insorgenza dei sintomi è stata stimata dall’anamnesi del paziente (come peraltro avviene nella pratica clinica quotidiana) e non è stato previsto un gruppo di pazienti trattato unicamente con ranolazina.

 

conclusioni

Gli Autori di questo studio hanno mostrato come l’aggiunta della ranolazina a dosi elevate (1500 mg in singola somministrazione) all’amiodarone a dosi standard, abbia favorito il ripristino del ritmo sinusale nei pazienti con fibrillazione atriale di recente insorgenza ed in tempi più brevi, e abbia garantito il mantenimento del ritmo sinusale senza recidive aritmiche nelle 24 ore successive.

L’effiacia nel ripristino del ritmo sinusale è stata più evidente nel sottogruppo di pazienti con dilatazione atriale sinistra.

La combinazione farmacologica si è inoltre manifestata sicura, con nessun effetto proaritmico, nonostante il verificarsi dell’atteso allungamento dell’intervallo QTc.

 

Discussione

Il trattamento della fibrillazione atriale è complesso e si articola attraverso molteplici punti di snodo, primo tra tutti la decisione fra la strategia di controllo del ritmo o di controllo della frequenza, passando per la scelta fra i farmaci antiarimici classici, le terapie più invasive di ablazione, fino alle terapie “upstream”. Trattare la fibrillazione atriale significa trattare l’aritmia o la frequenza cardiaca, trattare i sintomi, il substrato anatomico, funzionale, elettrico dell’atrio, combattere con il rimodellamento strutturale ed elettrico, trattare il rischio cardioembolico.

Gli sforzi della ricerca in questi ultimi anni sono stati indirizzati, per quanto riguarda le aritmie atriali, verso l’individuazione di agenti specifici per i canali ionici atriali, con l’obiettivo di ottimizzare l’efficacia clinica e di minimizzare gli effetti collaterali. Inoltre, l’importanza attribuita al rimodellamento atriale strutturale ed elettrico nell’insorgenza e nel mantenimento della fibrillazione atriale ha gettato le basi della terapia upstream, che agisca anche a monte del fenomeno puramente aritmico. Da qui le analisi sull’efficacia degli ACE inibitori, dei sartanici, dei PUFA e della ranolazina (4).

Come l’amiodarone, nato con l’idea di farne un “farmaco antischemico”, così nuovi farmaci nati come antischemici, stanno manifestando “attitudini antiaritmiche”. A cavallo fra le terapie antiaritmiche “tradizionali”, che comprendono i noti farmaci antiaritmici secondo la classificazione di Vaughan Williams, e le terapie “upstream” non propriamente antiaritmiche ma che intervengono sulla patologia sottostante, sul substrato atriale, sulla fibrosi, sull’ipertrofia, l’infiammazione e lo stress ossidativo, si trovano farmaci come la ranolazina, la cui azione si esplica a livello dei canali ionici.

Breve ripasso:  la ranolazina e le correnti ioniche (5)

La ranolazina è un derivato piperazinico approvato dal 2006 negli USA come terapia aggiuntiva nel trattamento sintomatico dei pazienti con angina pectoris stabile, non adeguatamente controllata dalla terapia antischemica di prima linea.

La ranolazina riduce l’ischemia miocardica attraverso l’effetto inibitorio sulla corrente tardiva del sodio , corrente la cui attività risulta aumentata durante l’ischemia miocardica e lo scompenso cardiaco. L’aumentata attività della corrente si traduce in un aumento del sodio intracellulare cui segue, mediante lo scambio sodio-calcio, un aumento del calcio intracellulare con l’effetto di aumento della tensione diastolica del ventricolo sinistro, del consumo di ossigeno miocardico, perdita delle riserve di ADP e potenziale compressione dello spazio vascolare con ulteriore riduzione del flusso di sangue (6). A livello di membrana, inoltre, tale corrente induce instabilizzazione elettrica attraverso le alterazioni della durata del potenziale di azione e un’ aumentata suscettibilità alle correnti post depolarizzanti precoci.

Gli effetti sulle correnti ioniche sono inoltre “sede-specifiche” con evidenti differenze tra tessuto miocardico atriale e ventricolare (7).

Questo effetto di stabilizzazione della membrana ha portato all’idea di utilizzare la ranolazina anche come antiaritmico. Studi sperimentali in vitro hanno infatti mostrato che nei miociti atriali isolati da atri in fibrillazione atriale, l’attività della corrente tardiva del sodio era significativamente aumentata e veniva allo stesso modo significativamente ridotta dopo terapia con ranolazina. Tale effetto era nettamente ridotto nei miociti di atri in rimo sinusale (8).

L’effetto di prolungamento del periodo refrattario post depolarizzazione, alla base dei fenomeni antiarmitici, è più marcato a livello atriale che a livello ventricolare.

La ranolazina agisce su numerosi correnti ioniche fra cui: corrente rettificante tardiva I-Kr, corrente tardiva del sodio (Ina late), corrente di picco del calcio, scambiatore Na-Ca (9).

A concentrazioni terapeutiche le correnti ioniche interessate dall’azione della ranolazina a livello ventricolare sono la corrente tardiva del sodio Ina e la corrente rettificante tardiva IKr. Gli effetti sulla durata del potenziale di azione sono conseguenza del bilancio di queste azioni, del relativo contributo alla ripolarizzazione delle correnti e del tipo cellulare. L’inibizione della corrente IKr prolunga la durata del potenziale di azione ventricolare e prolunga l’intervallo QT , mentre l’inibizione della corrente tardiva del sodio ha effetti opposti con riduzione della durata del potenziale di azione. L’effetto netto dipende dal bilancio di queste due azioni. Nelle normali cellule ventricolari endocardiche ed epicardiche prevale la riduzione di IKr, mentre a livello delle  cellule M del miocardio e delle fibrie di purkinje prevale l’inibizione della corrente Ina. Questa diversa azione si traduce in una riduzione della dispersione transmurale del potenziale d’azione e in un solo modesto incremento dell’intervallo QT.

L’azione antiaritmica a livello atriale si esplica invece principalmente attraverso la riduzione della corrente di picco del sodio (nell’ambito dei range terapeutici tale corrente a livello ventricolare non è interessata).

Gli effetti della ranolazina sulla refrattarietà a livello atriale, in tutte le sue parti, avvengono in maniera non-frequenza-dipendente, a differenza di quanto avviene per altri farmaci (es dofetilide e D-sotalolo) che agiscono sulla corrente IKr e a dispetto dei risultati attesi dal blocco della corrente di picco INa.

Quasi esclusivamente a livello atriale inoltre la ranolazina prolunga il periodo refrattario effettivo, aumenta la soglia di eccitazione diastolica e rallenta la velocità di conduzione (10).

In sintesi, quindi, il meccanismo antiaritmico che spiega l’effetto della ranolazina nella interruzione della fibrillazione atriale include principalmente la corrente di picco del sodio che riduce l’eccitabilità e questo porta ad un prolungamento del potenziale di azione per aumento della refrattarietà post ripolarizzaione. Il risultato è l’impossibiltà di una rapida stimolazione atriale. La ranolazina inoltre riduce la frequenza dominante dell’FA , un indice dell’organizzazione dell’FA e del successo della cardioversione (10).

Dati sperimentali e clinici

Nello studio MERLIN-TIMI 36 (Metabolic Effeciency with Ranolazine for Less Ischemia in Non-ST-elevation Acute Coronary Syndrome- Thrombolysis in Myocardial Infarction 36), il trattamento con ranolazina è stato associate ad un riduzione statisticamente significativa nell’incidenza di aritmie sopraventricolari e ventricolari, non spiegabile esclusivamente con la riduzione degli eventi aritmici secondari alla ischemia. Sono state registrate anche meno bradiaritmie (bradicardie con fc < 45 bpm, blocchi totali, pause > 2,5 secondi) (11).

Successivi piccoli studi hanno mostrato efficacia della ranolaziona in termini di interruzione di FA parossistiche e di prevenzione di FA post intervento cardiochirurgico. (12, 13)

Data la relativa sicurezza del farmaco, è stata inoltre suggerita una terapia pill in the pocket che prevede la somministrazione per os di 2000 mg di ranolazina e che ha mostrato una interruzione del 77% degli episodi di FA anche nei pazienti con cardiopatia strutturale. I risultati sono incoraggianti, ma mancano studi.

Sicurezza

Dal punto di vista della sicurezza in termini di potenziale pro-arimtico, la ranolazina si è dimostrata sicura. Nonostante il blocco della corrente iKr e l’atteso prolungamento dell’intervallo QT, non sono state indotte torsioni di punta, neanche nei pazienti affetti da LQTS 1-2 e 3 per via della azione relativamente più marcata sulla corrente Ina.

Il trattamento in acuto e in cronico hanno dimostrato un buon profilo di sicurezza, anche nei pazienti con cardiopatia strutturale sottostante, come cardiopatia ischemica acuta e cronica o scompenso cardiaco. La sicurezza, anche in questi casi, è legata al blocco della corrente Ina più selettivo a livello atriale, con riduzione, rispetto ad altri antiaritmici (es classe IC) dell’effetto proaritmico ventricolare (14).

Ranolazina e dronedarone (15)

Studi su modelli sperimentali e preparati animali hanno mostrato un’importante sinergia di azione di una relativamente bassa concentrazione di ranolazina in associazione alla terapia cronica con amiodarone, o acuta con dronedarone. In un preparato canino l’associazione di ranolazina e dronedarone ha interrotto la fibrillazione atriale nel 90% dei preparati, vs 17% con solo dronedarone e 29% con la sola ranolazina. A queste osservazioni è seguito lo studio controllato in doppio cieco di fase 2 HARMONY che ha confermato l’azione sinergica anche con basse dosi di dronedarone nella riduzione del carico di fibrillazione atriale espresso in termini di AFB= atrial fibrillation burden.

Ranolazina ed amiodarone

Per quanto riguarda l’amiodarone, l’effetto sinergico delle due molecole è stata già dimostrata su preparati animali (16) e su pazienti (3). La ranolazina infatti inibisce i canali del sodio prevalentemente in stato di attivazione e apertura, mentre l’amiodarone va a bloccare prevalentemente quelli in stato di in attivazione.

 

Take home message: la combinazione ranolazina+amiodarone

  • è più efficace ai fini del ripristino del ritmo sinusale nei pazienti con fibrillazione atriale di recente insorgenza rispetto al solo amiodarone
  • permette una cardioversione farmacologica più veloce rispetto alla monoterapia
  • favorisce il mantenimento a distanza del ritmo sinusale rispetto alla monoterapia
  • agisce prevalemente in pazienti che presentino già una dilatazione atriale sinistra
  • si è dimostrata sicura, senza potenziale proaritmico

 

 

Bibliografia

1. Antzelevitch C. Atrial-selective sodium chanel block as a novel strategy for the management of atrial fibrillaition, J Electrocardiol 2009; 42: 543-8.

2. Vaishnav A. Refractory atrial fibrillation effectively treated with ranolazine. Case report. Indian Heart Journal 66 (2014) 115-118.

3. Fragakis et al. Comparison of effectiveness of ranolazine plus amiodarone versus amiodarone alone for conversion of recent-onset atrial fibrillation. Am J Cardiol 2012; 110:673-7.

4. Greco C. effetti antiaritmici dei farmaci non antiaritmici. Esistono davvero?.

5. Antzelevitch C et Al. Electrophysiological basis for the antiarrhytmic actions of ranolazine. Heart Rhytm 2011 August; 8: 1281-1290.

6. Merlini et al. Ranolazina: potenziali benefici nell’angina cronica, nelle aritmie ed in altre malattie cardiovascolari. It J Practice Cardiol 2/2011.

7. Burashnikov A. et al. atrium selective sodium channel block as a strategy for suppression of atrial fibrillation: differences in sodium channel inactivation between atria and ventricle and the role of ranolazine. Circulation 2007, 116: 1449-57.

8. Sossalla et al. Altered NA+ currents in atriale fibrillation. J Am Coll Cardiol 2010;55. 2330-42.

9. Antzlevitch C et Al. Electophysiolocic properties and antiarrhytmic actions of a novel antianginal agent. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2004 Sep; 9 suppl 1 D65-83.

10. Verrier R. et Al. Mechanism of ranolazine’s dual protection against atrial and ventricular fibrillation. Europace (2013) 15, 317-324.

11. Scirica et al. Effect of ranolazine, an antianginal agent with novel electrophysiolocial properties, on the incidence pf arrhytmias in patient with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome. Ciculation 2007; 116: 1647-1652.

12. Tagarakis G et Al Effect of Ranolazine in Preventing Postoperative Atrial Fibrillation in Patients Undergoing Coronary Revascularization Surgery, [Curr Vasc Pharmacol. 2013] Nov;11(6):988-91.

13. Simopoulos V. Ranolazine enhances the antiarrhythmic activity of amiodarone by accelerating conversion of new-onset atrial fibrillation after cardiac surgery. Angiology. 2014 Apr;65(4):294-7.

14. Burashnikov et al. Atrial-Selective Sodium Channel Block Strategy to Suppress Atrial Fibrillation: Ranolazine versus Propafenone J Pharmacol Exp Ther. Jan 2012; 340(1): 161–168.

15. Burashnikov A. et al . Synergistic effect of the combination of ranolazine and dronedarone o supper atrial fibrillation.. J Am Coll Cardiol 2010 october 5; 56 (15): 1216-1224.

16. Burashnikov A, Ranolazine effectively suppresses atrial fibrillation in the setting of heart failure. Circ Heart Fail. 2014 Jul;7(4):627-33.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

focus on...

 

Focus on ranolazina, fibrillazione atriale ed interventi farmacologici

 

A cura di Gabriele Dell'Era

SSC Universitaria di Cardiologia, AOU Maggiore della Carità, Novara

gdellera@gmail.com

 

 

Ranolazina per il trattamento dello scompenso cardiaco diastolico in pazienti con frazione di eiezione preservata: lo studio pilota RALI-DHF

 

Contesto: qual è l'impatto dell'inibizione della corrente tardiva del sodio mediante ranolazina sulla funzione diastolica in pazienti con scompenso cardiaco a frazione d'eiezione preservata (HFPEF)?

Metodi: Il RALI-DHF è stato un piccolo studio pilota prospettico, randomizzato, doppio cieco, controllato con placebo. I criteri di inclusione erano FE >= 45%, un rapporto E/E' mitralico >15 o una concentrazione di NT-proBNP >220 pg/ml, una pressione telediastolica ventricolare sinistra (LVEDP) >= 18 mmHg ed una costante di tempo di rilasciamento (tau) >= 50 ms. I pazienti venivano randomizzati a ranolazina (n = 12) o placebo (n = 8). Il trattamento consisteva nell'infusione endovenosa per 24 ore, seguita da un trattamento orale per 13 giorni. Il confronto di tutti gli endpoint di efficacia tra i due trattamenti è stato effettuato con il test Wilcoxon Rank Sum.

Risultati: dopo 30 minuti di infusione, LVEDP (p=0,04) e la pressione di incuneamento polmonare (p=0,04) sono diminuiti nel gruppo ranolazina, ma non in quello placebo. La pressione arteriosa polmonare media ha mostrato un trend di decremento nel gruppo ranolazina, significativo solo durante elettrostimoalzione cardiaca alla frequenza di 120/min (p=0,02), ma non in quello placebo. Questi cambiamenti si sono verificati senza modificazioni della pressione telesistolica ventricolare sinistra o delle resistenze sistemiche o polmonari, ma in presenza di un piccolo ma significativo decremento della portata cardiaca (p=0,04). I parametri di rilasciamento (cioè tau e il tasso di decremento della pressione ventricolare sinistra per minuto) rimanevano inalterati. Dal punto di vista ecocardiografico, il rapporto E/E' non si modificava significativamente dopo 22 ore. Dopo 14 ore di trattamento, non si osservavano differenze significative nella valutazione mediante ecocardiogramma e test cardiopolmonare da sforzo. Non si osservavano effetti significativi sui livelli di NT-proBNP.

Conclusioni: gli autori concludevano che la ranolazina migliora i parametri emodinamici, ma non gli indici di rilasciamento.

Prospettive: questo studio pilota ha mostrato che la somministrazione endovenosa di ranolazina per 24 ore in pazienti con HFPEF è sicura e migliora lievemente alcuni importanti indici di funzione diastolica, con un decremento della LVEDP e della pressione di incuneamento polmonare a riposo e un decremento della pressione arteriosa polmonare media durante elettrostimolazione cardiaca. Tuttavia, dopo 14 giorni di trattamento orale non si osservavano differenze significative nelle misure noninvasive di funzione diastolica. Dato il piccolo numero di pazienti arruolati e le ipotesi multiple verificate, sono indicati più ampi studi prospettici per validare l'effetto benefico di ranolazina sugli indici emodinamici e per valutare i risultati clinici.

 

Maier LS, Layug B, Karwatowska-Prokopczuk E, et al, RAnoLazIne for the Treatment of Diastolic Heart Failure in Patients With Preserved Ejection Fraction: The RALI-DHF Proof-of-Concept Study, JCHF 2013;1:115-122.

 

 

Rivaroxaban vs antagonisti della vitamina K per la cardioversione della fibrillazione atriale

 

Contesto: l'X-VeRT è stato il primo studio prospettico randomizzato su un nuovo agente anticoagulante in pazienti con fibrillazione atriale da sottoporre a cardioversione elettiva.

Metodi e risultati: sono stati assegnati 1504 pazienti a rivaroxaban (20 mg una volta al giorno, 15 mg in caso di clearance della creatinina 30-49 ml/min) o a antagonisti della vitamina K (VKAs) in rapporto 2:1. Gli sperimentatori hanno selezionato una strategia di cardioversione precoce (periodo target 1-5 giorni dopo la randomizzazione) o ritardata (3-8 settimane). L'outcome primario di efficacia era un composito di ictus, attacco ischemico transitorio, embolia periferica, infarto miocardico e morte cardiovascolare. L'endpoint primario di sicurezza era il sanguinamento maggiore. L'endpoint primario di efficacia si è verificato in 5 (2 ictus) di 978 pazienti (0,51%) nel gruppo rivaroxaban ed in 5 (2 ictus) di 492 pazienti (1,02%) nel gruppo VKA (rapporto di rischio 0,50; intervallo di confidenza al 95% 0,15-1,73). Nel gruppo rivaroxaban, 4 pazienti hanno avuto l'evento primario di efficacia dopo cardioversione precoce (0,71%) e due dopo cardioversione ritardata (0,24%). Nel gruppo VKA, tre pazienti hanno avuto l'evento primario di efficacia dopo cardioversione precoce (1,08%) e due dopo cardioversione ritardata (0,93%). Rivaroxaban era associato con un tempo alla cardioversione significativamente più breve rispetto ai VKA (p<0,001). Si sono verificati sanguinamenti maggiori in 6 pazienti (0,6%) nel gruppo rivaroxaban ed in 4 pazienti (0,8%) nel gruppo VKA (rapporto di rischio 0,76; intervallo di confidenza al 95% 0,21-2,67).

Conclusioni: il rivaroxaban orale appare un'alternativa efficace e sicura ai VKA e può consentire una cardioversione più rapida.

 

Cappato R, Ezekowitz MD, Klein AL, et al, Rivaroxaban vs. vitamin K antagonists for cardioversion in atrial fibrillation, Eur Heart J. 2014 Sep 2. pii: ehu367. [Epub ahead of print]

 

 

Costo-efficacia di apixaban vs altri nuovi anticoagulanti per la prevenzione dell'ictus in fibrillazione atriale

 

Contesto: quanto è costo-efficace apixaban rispetto a dabigatran e rivaroxaban in pazienti con fibrillazione atriale (FA) non valvolare?

Metodi: è stato impiegato un modello di Markov per determinare l'impatto farmacoeconomico di apixaban a confronto con gli altri due nuovi anticoagulanti (NOAC) in una ipotetica popolazione di pazienti. E' stato effettuato il confronto indiretto dei dati di trattamento nei tre studi rilevanti (ARISTOTLE: apixaban 5 md x2/die vs warfarin; RELY: dabigatran 110 o 150 mg x2/die vs warfarin; ROCKET-AF: rivaroxaban 20 mg/die vs warfarin). I costi di salute diretti sono stati espressi in sterline inglesi del 2011. E' stato determinato il rapporto incrementale di costo-efficacia (ICER), espresso in rapporto agli anni di vita aggiustati per qualità (QUALY) guadagnati.

Risultati: l'avvio di trattamento con apixaban rispetto agli altri NOAC è risultato in proiezione nell'occorrenza di meno ictus, meno episodi di embolia periferica e meno morti cardiovascolari. Il modello ha inoltre predetto meno sanguinamenti maggiori in pazienti trattati con apixaban rispetto a rivaroxaban e dabigatran 150 mg, ma non dabigatran 110 mg. Questi benefici dell'apixaban portavano a 0,18, 0,12 e 0,08 anni di vita aggiuntivi e a 0,10, 0,07 e 0,05 QUALY aggiuntivi per pazienti a confronto rispettivamente con dabigatran 110 mg, dabigatran 150 mg e rivaroxaban. L'ICER era di 4497£, 9611£ e 5305£ per QUALY guadagnato, rispettivamente.

Conclusioni: gli autori hanno concluso che, in una prospettiva inglese, l'apixaban può essere una alternativa costo-efficace agli altri NOAC.

Prospettive: molti studi (tutti confronti indiretti) hanno dimostrato la costo-efficacia di ciascun NOAC rispetto al warfarin. Questi modelli sono limitati da popolazioni e disegni degli studi in qualche modo differenti nei tre studi principali e dall'assunzione che possano non essere applicabili all'impiego quotidiano. Uno studio precedente aveva suggerito che apixaban possa essere il NOAC più efficace. In assenza di uno studio definitivo che compari questi farmaci in un confronto testa-a-testa diretto, non è chiaro quale sia superiore agli altri. Per ora, i clinici continueranno a utilizzare i criteri convenzionali nello scegliere un NOAC rispetto agli altri: profilo di effetti collaterali, interazioni con antri farmaci, posologia, potenziale reversibilità, possibili benefici di mortalità (apixaban) e rimborsabilità.

 

Lip GY, Kongnakorn T, Phatak H, et al, Cost-Effectiveness of Apixaban Versus Other New Oral Anticoagulants for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation, Clin Ther 2014;36:192-210.

 

 

Predittori di efficacia della cardioversione con vernakalant in pazienti con fibrillazione atriale di recente insorgenza

 

Contesto: Vernakalant è un farmaco antiaritmico atrio-selettivo capace di cardiovertire la fibrillazione atriale (FA) di recente insorgenza con un effetto proaritmico riportato basso. I predittori di efficacia della cardioversione sono largamente sconosciuti. Abbiamo cercato di valutare i predittori clinici ed elettrocardiografici di cardioversione efficace con vernakalant di FA.

Metodi: sono stati inclusi pazienti consecutivi con FA <= 48h ammessi per cardioversione con vernakalant (n=113, età mediana 62 anni, 69 maschi). E' stata considerata cardioversione efficace la comparsa di ritmo sinusale (RS) entro 90 minuti dall'inizio dell'infusione. Sono stati valutati i valori predittivi degli aspetti demografici, di terapia concomitante e comorbidità e di parametri elettrocardiografici. Sono stati misurati dall'ECG di superficie, utilizzando l'analisi di cancellazione di QRST e di tempo-frequenza, la frequenza fibrillatoria atriale (AFR), il decadimento esponenziale e l'ampiezza media delle onde fibrillatorie.

Risultati: la cardioversione è stata ottenuta nel 66% dei pazienti. Il tasso di cardioversione era più elevato nelle donne che negli uomini (80% vs 58%, p=0,02), mentre nessuna delle altre caratteristiche cliniche, compresa la durata dell'episodio indice di FA, poteva predire il ripristino di RS. Il sesso femminile era predittore di efficacia del vernakalant nell'analisi di regressione logistica (OR=2,82; CI 95% 1,18-6,76, p=0,020). Non si osservavano differenze in AFR (350 +- 60 vs 348 +-62 fibrillazioni/minuto, p=0,893), ampiezza media delle onde fibrillatorie (86+-33 vs 88+-67 uV, p=0,852) o decadimento esponenziale (1,30+-0,42 vs 1,35+-0,42, p=0,376) tra i due gruppi di cardioversione efficace/inefficace.

Conclusioni: il sesso femminile è associato ad un più alto tasso di ripristino del RS utilizzando vernakalant endovenoso per FA di recente insorgenza. Gli indici ECG di organizzazione della FA, che studi precedenti avevano associato all'effetto di interventi per il controllo del ritmo, non predicevano l'effetto di vernakalant.

 

Mochalina N1, Juhlin T, Ohlin B et al, Predictors of Successful Cardioversion with Vernakalant in Patients with Recent-Onset Atrial Fibrillation, Ann Noninvasive Electrocardiol. 2014 Jul 9. doi: 10.1111/anec.12178. [Epub ahead of print].

 

 

 

 

medicina e morale

 

Il cuore sinonimo della vita

 

Prof. Paolo Rossi

 

 

Introduzione

Per millenni l'affascinante enigma dell'incessante pulsare del cuore è stato fonte inesauribile di stupore, meraviglia e venerazione. L'uomo si è spesso chiesto quale fosse la forza misteriosa del principio vitale che mantiene il cuore in continuo movimento e fa sì che il suo battere non si arresti mai per tutta la durata dell'esistenza di un individuo. Fu subito chiaro che doveva sicuramente trattarsi di una forza legata alla dinamica della conservazione della vita, perché questa dura finché il cuore batte, mentre l'arresto cardiaco determina subito la fine di tutti gli altri movimenti dell'organismo, la morte fisica dell'individuo. Non a caso, fin dalle epoche più antiche, la questione più affascinante della biologia, cioè l'enigmatica e stupefacente capacità di un organismo di preservarsi dalla morte e di mantenersi in vita per periodi di tempo relativamente lunghi, aveva trovato nell'incessante pulsare del cuore il suo centro focale di riferimento.

La conoscenza dei meccanismi d'azione dell'energia che determina l'incessante e ritmico pulsare del cuore era ritenuta indispensabile per comprendere la vita in generale, e i suoi tratti distintivi in particolare. Già alla mentalità antica era apparso chiaro che la soglia differenziale che distingue il regno vivente da quello non vivente risiedeva nel fatto che la materia vivente - come ribadito da Erwin Schrödinger (1) «si muove, scambia materiali con l'ambiente e così via, e ciò per un periodo di tempo molto più lungo di quanto ci aspetteremmo in circostanze analoghe da un pezzo di materia inanimata». Ed era proprio in questa peculiare capacità di un organismo di conservarsi a lungo in forze che maghi, astrologi, sacerdoti e medici antichi scorgevano il vero lato misterioso della vita. L'intero pensiero biologico antico, ancor prima ed ancor più intensamente dei toni enfatici di Schrödinger, partiva dall'originario riconoscimento che «è proprio in questo suo evitare il rapido decadimento in uno stato di inerte "equilibrio" che un organismo appare così misterioso». E fin dalle epoche arcaiche l'incessante pulsare del cuore appariva la manifestazione più tangibile dell'abissale profondità di questo mistero della vita.

In quanto sede ed espressione di un'intrinseca energia conservatrice, il cuore divenne presto sinonimo di vita e il suo spettro di significati si arricchì di tante accezioni e connotazioni quanti furono gli spiriti, i tipi di anime e i princìpi vitali con cui, di volta in volta, si tentò di spiegare il suo incessante movimento. Nel corso della storia la parola cuore subì via via tanti slittamenti semantici quanti furono i circoli astrali, i modelli fisici e le celestiali entità a cui venne comparato, correlato e assimilato. Grazie alla complessità del suo reticolo semantico, il cuore manifestò sempre una potente carica metaforica convogliante simboli per lo più salvifici connessi all'immagine della continua rigenerazione della vita. Intorno ad esso ruotarono concezioni (cultuali ancor prima che scientifico-culturali) soteriologiche (2), antropologiche e psicologiche (3), credenze religiose, precetti etici, dottrine mediche e teorie dinamico-cosmologiche. La questione se il cuore sia il centro o il principio primo ed egemone dell'organismo, e se ad esso spetti la signoria suprema nell'organismo stesso, si è sempre intrecciata - in una densa rete di analogie, derivazioni, intersezioni ed influenze reciproche - con la riflessione psicologica ed antropologica, contribuendo così a definire le concezioni complessive dell'uomo. Non è quindi affatto sorprendente che dietro l'affascinante storia della cardiologia antica si intravedano sempre i volti di un uomo che vede nel suo cuore l'incarnazione del suo naturale desiderio di rigenerazione continua e del suo incontenibile anelito all'immortalità.

 

Dalle antiche credenze cardiologiche alla "pesatura" del cuore

In quanto sinonimo di vita e di virtù rigeneratrice, il cuore è stato uno dei soggetti principali dell'iconografia rituale e religiosa presso le popolazioni di tutte le epoche. Con tutta probabilità la prima raffigurazione del cuore di cui siamo a conoscenza risale ad un periodo compreso tra i quindicimila e i diecimila anni fa. Si tratta del graffito di El Pidal, nelle Asturie (Spagna), che rappresenta il cuore di un proboscidato (elefante o mammut), la cui specie si estinse nell'era glaciale.

Per quanto frequentemente raffigurato a partire dai graffiti rupestri delle epoche arcaiche, il cuore non è stato sempre considerato l'organo principale e la fonte primaria della vita. Sangue, fegato e cervello gli hanno spesso conteso con successo il primato, nel senso che a queste parti dell'organismo gli uomini hanno attribuito talvolta un valore superiore. Per esempio, presso i Sumeri, gli Assiri e i Babilonesi, le popolazioni delle più evolute civiltà dei grandi bacini fluviali, prevalevano credenze di tipo ematocentrico.

La mitologia mesopotamica, infatti, oltre a fornire una versione della creazione secondo cui l'uomo discenderebbe dal sangue di un dio impastato con l'argilla, assegnava al sangue la funzione assolutamente primaria di depositario delle forze magiche e delle energie cosmiche dotate del potere di mantenere l'organismo in vita mediante l'incessante riattivazione dei processi ciclici di rigenerazione. Senza sangue la vita non solo non sarebbe mai sorta, ma non avrebbe avuto nemmeno alcuna possibilità di conservarsi nel tempo. In questo orizzonte magico-mitologico la parola sangue designava direttamente l'energia misteriosa che possiede la capacità di far durare a lungo nel tempo. Non si poteva perciò fare a meno di ricorrere al sangue in tutti quei casi in cui si garantire lunga stabilità e durata doveva (4).

 

I patti, ad esempio, acquistavano perenne validità e immutabilità solo se venivano siglati con il sangue. Analogamente si riteneva che lo spargimento del sangue di una vittima sacrificale nelle fondazioni fosse l'unico modo per assicurare lunga durata agli edifici costruiti dall'uomo.

La completa equivalenza fra sangue ed energia conservatrice della vita costituiva per le popolazioni mesopotamiche il fondamento assiomatico della loro concezione fisiologica epatocentrica e della loro salda fiducia nell'epatoscopia divinatoria. Il fegato, considerato l'organo emopoietico per eccellenza, veniva assimilato a sangue coagulato e quindi a riserva di vita rappresa. Pertanto ad esso, e non al cuore, visto semplicemente come la sede dell'intelligenza, veniva attribuita la funzione di motore centrale dell'organismo, di sorgente del sangue e di punto di origine delle vene. Era quindi fin troppo ovvio che da simili premesse discendesse l'incrollabile convinzione che salute, destino e durata della vita fossero scritti fin dalla nascita nella configurazione, nel colore e nella funzionalità del fegato. Questo, in quanto privo di impurità, che si depositavano esclusivamente nella milza, risultava altresì la parte del corpo più pura e quindi più adatta a ricevere la rivelazione divina. Ed era quindi naturale ritenere che con un meticoloso esame del fegato, l'operazione più delicata di tutta l'arte aruspicina, si potessero direttamente conoscere la volontà degli dèi, il futuro di ogni uomo e, in definitiva, il tempo che ancora restava da vivere.

L'epatoscopia divinatoria, una pratica diffusa tanto tra le popolazioni orientali quanto tra gli Etruschi, sebbene sia considerabile come il primo passo dell'anatomia, si fondava su presupposti che dal punto di vista strettamente fisiologico assegnavano al cuore un ruolo abbastanza secondario.

L'antica medicina indiana faceva del cuore la sede dell'attività psichica e sviluppava un'interessante dottrina dei polsi, volta a delineare una sorta di tipologia psicologica a sfondo cosmico interessata all'individuazione delle predisposizioni lunari o solari dell'individuo in esame.

La medicina cinese, a sua volta, annoverava il cuore nella classe degli elementi maschili yang e ricorreva ad un meticoloso e minuzioso cerimoniale nella diagnostica dei vari polsi al fine di conoscere il grado di armonia fra i suoni emessi dai dodici sistemi di vasi.

È però nella medicina egizia che si trova quello che può essere considerato il primo trattato di cardiologia di cui si abbia notizia storica. Nel più antico documento cardiologico della storia, databile all'incirca intorno al 1500- 1400 a .C., cioè nel papiro di Ebers , dal nome dello studioso tedesco che lo rinvenne alla fine dell'Ottocento, si legge: «L'inizio del segreto del medico: conoscenza dei movimenti del cuore e conoscenza del cuore: in ogni membro vi sono vasi che partono da esso. Così quando un medico, un chirurgo o un esorcista mette la mano o le sue dita sulla testa, sul dietro della testa, sulle mani, sul posto dello stomaco, sulle braccia o sui piedi. Egli esamina il cuore, perché tutte le membra posseggono i suoi vasi: così esso [il cuore] parla attraverso i vasi di ogni membro».

Non va affatto sottovalutata l'importanza di questo documento per la storia delle concezioni cardiovascolari, perché, anche se la descrizione dei vasi è tutt'altro che esatta, l'individuazione del cuore come centro del sistema cardiovascolare e la stretta correlazione tra cuore e pulsazione dei vasi costituiscono delle significative scoperte, dei notevoli passi in avanti. Secondo i medici-sacerdoti egiziani nei vasi non scorre solo il sangue, bensì anche l'aria, lo spirito vitale e tutti gli altri liquidi organici: pertanto, a causa dell'identica origine di tutti i vasi, dal cuore provenivano anche lacrime, sperma e urina: «Vi sono - leggiamo nel papiro di Ebers  - quattro vasi nelle narici, due danno muco, due danno sangue [.]. Vi sono due vasi per i testicoli; sono essi che danno il seme [.]. Vi sono due vasi per la vescica: sono essi che danno l'urina».

Come emerge da questa sommaria descrizione del sistema vascolare i sacerdoti dell'antico Egitto, che svolgevano anche una funzione di medico e di esorcista, erano interessati più al cuore che al decorso del sangue e degli altri liquidi nell'organismo. Sebbene la medicina egizia fosse fondamentalmente pneumatica (a fondamento della vita era posta la respirazione), il cuore era ritenuto la parte più importante e più nobile dell'organismo: «il cuore dell'uomo - reca scritto un involucro di mummia - è il suo proprio Dio». In effetti, nella cultura religiosa degli antichi egizi si consolida una specie di “cardiolatria” che avrà vaste risonanze nelle tradizioni mediche di tutti i popoli del bacino mediterraneo e che assurgerà al ruolo di archetipo ancestrale per l'impostazione delle dottrine fisiologiche e antropologiche di tutta l'antichità.

I medici-sacerdoti egizi ritenevano che il cuore, il cui peso, a loro avviso, aumentava fino ai cinquant'anni per poi diminuire progressivamente, fosse la sede dell'intelligenza ancor prima che delle emozioni e delle sensazioni. «La vista degli occhi - recita sempre il papiro di Ebers  - l'udito degli orecchi, la respirazione dell'aria attraverso il naso dipendono dal cuore; è lui che giudica e la lingua annuncia ciò che il cuore ha percepito». Persino il dio Path, secondo la cosmogonia menfitica, aveva concepito il progetto della creazione del mondo con il proprio cuore. Il centro del sistema vascolare, d'altra parte, era presso gli antichi egizi anche la sede dell' ab , cioè dell'anima destinata ad essere pesata dagli dèi sulla terrificante bilancia del giudizio finale. Proprio perché inseparabile dimora dell'ab, il cuore dei defunti era oggetto di una cura ossessiva: o veniva lasciato al suo posto nel corpo del defunto o veniva asportato e conservato nei canopi, i preziosi vasi mortuari con coperchio a forma di testa. La psicostasia, cioè la pesatura dell'anima dei defunti eseguita dal tribunale dell'altro mondo al fine di stabilire chi avesse meritato con la sua condotta terrena l'immortalità dei beati, non era altro che la pesatura del cuore del trapassato. Il cuore, infatti, era ritenuto l'incarnazione dell'intima e profonda coscienza del defunto e quindi il suo testimone più sincero e severo. Nelle raffigurazioni della psicostasia presenti in numerosi esemplari del Libro dei morti , il trapassato viene sottoposto al verdetto del supremo tribunale presieduto da Osiride, coadiuvata da ben quarantadue inflessibili giudici. Il suo cuore viene posto sul piatto di una bilancia che reca nell'altro piatto Maat, l'implacabile penna divina che ha il compito di scrivere il nome del defunto. Ai piedi della bilancia digrigna i denti la Divorante , un terrificante animale pronto a sbranare il defunto in caso di sentenza a lui sfavorevole.

Per evitare l'incubo del definitivo annientamento nelle fauci della Divorante si ricorreva ad un talismano funebre di sicura efficacia: si collocava al posto del cuore della mummia o nel suo pettorale un grosso "scarabeo del cuore", scolpito generalmente in pietra dura. Nel lato piatto di questo scarabeo era incisa la seguente invocazione rituale: «O cuore della mia essenza più intima! non volgerti contro di me come testimonio davanti al tribunale, perché tu sei il dio che è nel mio corpo, il creatore che fa vivere le mie membra». Tale invocazione serviva ad impedire al vero cuore di testimoniare contro il morto nel fatidico momento della psicostasia. La potenza magica e l'incontrastabile efficacia operativa vantate allora dalle formule magico-rituali erano più che sufficienti a garantire il silenzio del cuore, condizione indispensabile per raggiungere la salvezza. Come in tutti i tempi, anche allora il completo tacitamento del cuore, cioè della coscienza più intima, era considerato l'unico espediente sicuro, a disposizione della miseria umana, per meritare al cospetto di dèi misericordiosi la vita eterna.

Attentamente analizzato, il simbolismo dello scarabeo rivela un reticolo di rapporti analogici, che si ritroveranno con lievi variazioni in tutta la storia della cardiologia antica fino al Seicento. La peculiarità di tale simbologia consiste nella collocazione del cuore al centro di una fitta rete di corrispondenze con il sole e al centro di costanti rinvii ai concetti di circolo e ciclo, di eterno ritorno e di rigenerazione spontanea. In effetti, la ragione per cui lo scarabeo (kheprer) assumeva nei riti funebri la funzione di sostituto del cuore, o di "cuore magico", consisteva nella sua speciale affinità con il sole. L'intera esistenza dello scarabeo veniva infatti interpretata come una perfetta emulazione del venerabile corso del sole. Proprio perché nel suo singolare incedere seguiva la direzione del moto solare, lo scarabeo era ritenuto la manifestazione del dio Khepri, il sole levante che si rigenera e risorge dopo ogni notte.

Come il disco solare riemergeva dalle abissali tenebre della notte, così lo scarabeo rinasceva sempre dalla sfera costruita col materiale della propria decomposizione. In Egitto, ricorda infatti Plutarco, «si crede che la sua specie non possieda scarabei-femmina, che siano tutti maschi e che depositino la loro semenza in una specie di materia che fabbricano in forma di sfera e fanno rotolare spingendola con le zampe posteriori, imitando in questo modo la corsa del sole, che andando da levante a ponente, sembra seguire una direzione contraria a quella seguita dal cielo». Il cuore-scarabeo, la più perfetta emulazione e manifestazione della potenza solare sulla terra, alimentava una sorta di cardiolatria declinata ormai nei termini di cosmiche energie solari, di magiche circolarità o di sfericità perfetta entro cui si compie il mistero della completa rigenerazione di sé.

La più tragica e nefasta correlazione tra cuore e sole di tutta la storia delle credenze cardiologiche si rinviene ancora, a distanza di secoli, tra le popolazioni precolombiane della Mesoamerica e in modo particolare tra gli Aztechi e i Maya. Per almeno due millenni, dal V secolo a.C. fino alla scoperta e conquista dell'America agli inizi dell'epoca moderna, questi popoli compirono sistematicamente innumerevoli sacrifici umani al solo scopo di offrire al dio sole i cuori palpitanti appena strappati dal petto squarciato delle vittime sacrificali. Con questa agghiacciante offerta essi celebravano in realtà un rito ritenuto indispensabile alla conservazione della vita in generale, cioè del bene comune più prezioso. Secondo il loro sistema di credenze, la vita era dono e frutto del calore e dei moti del sole e l'individuo pertanto esisteva solo in virtù della sua appartenenza all'impero del sole. Per sanzionare questa radicale appartenenza, ogni levatrice, appena afferrato il neonato dal grembo materno, gli urlava negli orecchi che il suo dovere primario era quello «di dissetare e nutrire il sole» allo scopo di mantenerlo in forze lungo il suo faticoso cammino attraverso il cielo.

Le popolazioni della Mesoamerica credevano che il sole potesse recuperare le forze necessarie per continuare a riscaldare e a vivificare la terra solo riappropriandosi delle magiche energie che si sprigionavano dal cuore vivo e palpitante. Di conseguenza, come ha scritto l'antropologo J.G. Frazer, i sacrifici umani degli Aztechi «al sole erano più magici che religiosi, avendo lo scopo non tanto di piacergli e di propiziarselo, quanto di rinnovare fisicamente le sue energie di calore, luce e moto. La costante richiesta di vittime umane per nutrire il fuoco solare si soddisfaceva muovendo guerra ogni anno alle tribù vicine e riportandone schiere di prigionieri che dovevano essere sacrificati sopra gli altari. Così le continue guerre del Messico e il loro crudele sistema di sacrifici umani, i più mostruosi che la storia ricordi, derivavano, in gran parte, da un'errata teoria del sistema solare; non si potrebbe dare esempi più tangibili delle disastrose conseguenze che può avere, in pratica, un errore puramente speculativo» (Il ramo d'oro, Torino 1973, vol. I, p. 127).

Tutta questa ecatombe di estrazioni di cuori pulsanti non servì né a rinvigorire le forze del sole, né tantomeno a migliorare le conoscenze anatomiche. Un vaso-statuetta (scoperto recentemente in Messico e risalente alla prima metà del primo millennio a.C.) raffigurante un individuo il cui intero corpo è costituito da un cuore, rappresenta, per quanto ne sappiamo, la migliore descrizione anatomica del muscolo cardiaco prodotta da quella civiltà. Veramente poco a confronto dell'alto prezzo pagato in vite umane per arrivare a questa raffigurazione sommariamente "realistica" del cuore.

(continua nel prossimo numero)

 

NOTE

1. Erwin Rudolf Josef Alexander Schrödinger (Vienna 1887 –1961) è stato un fisico e matematico austriaco, noto per i suoi contributi alla meccanica quantistica, in particolare per l'equazione d'onda, poi chiamata equazione di Schrödinger in suo onore, per la quale vinse il Premio Nobel per la fisica nel 1933.

2. Dottrina religiosa basata sulla fede nella salvezza spirituale dell'uomo.

3. l termine antropologia deriva dal greco ἄνθρωπος, uomo, e da λóγος, discorso. Il termine etnologia deriva da ἔθνος, popolo o razza. Alla lettera,

antropologia significa dunque 'studio dell'uomo', etnologia significa 'studio dei popoli e delle razze'.

4. Rappresentazione di libagione al dio Šamaš (sumerico Utu; dio del Sole). La stele, proveniente da Susa e risalente al XXI secolo a.C. è oggi conservata al Museo del Louvre a Parigi. Šamaš è raffigurato con una tiara ricca di corna e con un vestito a balze di lana; impugna gli strumenti della giustizia: il listello e la corda.

La figura a sinistra, probabilmente reale per il lungo abito cerimoniale, versa libagioni al dio in un vaso da dove spunta un palma. In alto il Sole, simbolo astrale del dio. La stele probabilmente deve essere un monumento eretto in occasione della promanazione di raccolte di leggi.