N. 60 - giugno 2015

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PROF. PAOLO ROSSI

Imaging in cardiologia

 

Quando l’immagine angiografia non ti soddisfa, non limitarti a cambiare gli occhiali! L’importanza dell’ecografia intravascolare

Dott.ssa Lucia Barbieri

Clinica Cardiologica, AOU Maggiore della Carità,

Università del Piemonte Orientale, Novara

lb.luciabarbieri@gmail.com

 

 

Il caso che andiamo a descrivere è quello di un uomo di 58 anni, ex forte fumatore, diabetico in terapia ipoglicemizzante orale. Veniva ricoverato ad aprile 2014 in seguito ad infarto miocardico acuto con sopraslivellamento del tratto ST infero-laterale con riscontro di severa coronaropatia trivasale. Veniva trattata in tale occasione il ramo circonflesso con angioplastica ed impianto di 3 stent medicati, che risultava essere la lesione culprit (Figura 1 A e B).

 

Figura 1. Lesione sub occlusiva del ramo circonflesso (A) e risultato finale dopo PCI (B).

 

A distanza di 4 giorni si procedeva ad angioplastica ed impianto di 4 stent medicati sulla discendente anteriore al tratto medio-prossimale (Figura 2 A e B) e sei mesi dopo (ottobre 2014) si procedeva a completamento della rivascolarizzazione sulla coronaria destra con angioplastica ed impianto di uno stent medicato (Figura 3 A e B).

 

Figura 2. Lunga lesione critica della discendente anteriore (A) e risultato finale dopo PCI (B).

 

Figura 3. Lesione critica della coronaria destra (A) e risultato finale dopo PCI (B).

 

A due mesi dal completamento della rivascolarizzazione il paziente risultava sintomatico per precordialgie non sforzo correlate, a regressione spontanea in circa 15 minuti, che riconosceva come tipiche. Veniva posta quindi indicazione a test di ischemia inducibile con scintigrafia miocardica. La scintigrafia da sforzo non evidenziava aree di ipocaptazione miocardica per cui non veniva eseguito controllo a riposo. Lo sforzo però risultava essere ampiamente sottomassimale (64% della frequenza massima teorica) e all’ECG durante stress vi era evidenza di frequenti extrasistoli ventricolari monomorfe con fasi di bi e trigeminismo. Dopo rivalutazione, viste le recenti procedure eseguite, la sintomaticità e la giovane età del paziente si decideva di procedere a studio coronarografico di controllo. La coronarografia evidenziava ottimo esito a distanza delle pregresse procedure di rivascolarizzazione (Figura 4 A, B e C) in presenza di un ateromasia moderata del tronco comune in lieve peggioramento rispetto agli esami precedenti (Figura 4 D).

 

Figura 4. Ottimo esito delle pregresse PCI su CX (A), IVA (B) e CDx (C) ed evidenza di ateromasia moderata del TC (D).

 

Vista la localizzazione della dubbia lesione angiografica si decideva di procedere ad approfondimento funzionale con fractional flow reserve (FFR), che dopo boli crescenti di adenosina intra coronarica (massimo 1500mcg) evidenziava un valore minimo di 0.85 (Figura 5). Il risultato confermava quindi il dubbio diagnostico rilevato all’angiografia, in assenza di valori indicativi di criticità certa della stenosi.

 

Figura 5. Curva pressoria con rapporto minimo rilevato di 0.85 in corso di fractional flow reserve.

 

Si è quindi infine proceduto a valutazione con ecografia intravascolare (IVUS) per meglio caratterizzare la lesione da un punto di vista morfologico. L’analisi ha evidenziato presenza di placca eccentrica, a margini ben definiti, a livello del TC prossimale e del corpo determinante stenosi ai limiti della criticità (Area minima 6.2mm2) (Figura 6).

 

Figura 6. IVUS su TC con evidenza di lesione eccentrica e in parte calcifica determinante stenosi moderata (area minima 6.2mm2).

 

Con l’ausilio dell’IVUS è stato inoltre possibile caratterizzare nei minimi dettagli la composizione della placca con la metodica dell’istologia virtuale (VH), grazie alla quale si è escluso la presenza di instabilità della placca, evidenziando una placca composta principalmente da tessuto fibroso (68%), in parte necrotico (20%), ed in parte calcifico (12%) (Figura 7).

 

Figura 7. Istologia virtuale della placca su TC.

 

Questo risultato, unitamente al reperto angiografico ed alla valutazione funzionale con FFR ha potuto permetterci di escludere per il momento la necessità di un’angioplastica sul tronco comune.

 

DISCUSSIONE

Nonostante le grandi innovazione nell’ambito dell’imaging non invasivo, l’angiografia coronarica rimane il gold standard per la stadiazione della patologia aterosclerotica coronarica. I limiti dell’angiografia convenzionale sono tuttavia a noi noti, in particolare a riguardo della stima funzionale e morfologica della lesione che stiamo andando a valutare. Da qui l’importanza dell’utilizzo di tecniche di diagnostica intravascolare per una valutazione approfondita e completa, con conseguente gestione corretta dei nostri pazienti. La fractional flow reserve (FFR) utilizzata anche nel caso del nostro paziente è una tecnica semplice e sicura, che permette di valutare la stenosi coronarica dal punto di vista funzionale, ma per un’adeguata valutazione morfologica della placca l’ecografia intravascolare  (IVUS) è senz’altro la metodica di scelta. L’IVUS infatti è una tecnica tomografica con la capacità di dare una diretta visualizzazione della placca aterosclerotica e del lume coronarico residuo (2). La dettagliata risoluzione spaziale dell’IVUS da’ informazioni estremamente dettagliate sulla morfologia della placca, sulle dimensioni del lume vero e soprattutto sulla parete vasale, essendo in questo modo di grande aiuto al cardiologo interventista, in particolare in caso di lesioni angiograficamente borderline e per guidare la procedura di angioplastica in caso di lesioni complesse come il tronco comune o le lesioni di biforcazione (3). L’IVUS permette la visualizzazione della parete vasale tramite un microtrasduttore piezoelettrico posto alla fine di un catetere flessibile che emette ultrasuoni compresi tra 10 e 40 MHz (4). L’immagine basale IVUS ha tre diverse componenti: il catetere, il lume vasale e la parete arteriosa. Le onde sonore emanate dal trasduttore sono riflessi dai tessuti circostanti con diverse impedenze acustiche. Nell’arteria normale si evidenziano molto chiaramente tre strati con alternanza di bianco e nero che vanno a identificare le tre tonache intima, media ed avventizia. Nell’arteria patologica invece l’IVUS fornisce una fedele descrizione morfologica dell’aterosclerosi (5): le placche soffici (ad alto contenuto lipidico) possiedono una bassa ecogenicità, così come le zone ad alto contenuto di tessuto necrotico nell’ambito di placca, trombo o emorragia intramurale. Le placche calcifiche sono tipicamente rappresentate dalla presenza dei coni d’ombra per impossibilità alle onde sonore di penetrare il tessuto. Le placche fibrose hanno un’ecogenicità intermedia e rappresentano la maggior parte delle lesioni coronariche. L’abilità dell’IVUS sta anche nell’identificare placche complesse di base non aterosclerotica, come le dissezioni coronariche, gli aneurismi e le ulcerazioni di placca e a proposito di queste ultime quindi di definire anche il grado di instabilità di placca e la conseguente urgenza in termini di trattamento. L’IVUS permette inoltre di eseguire analisi quantitative molto accurate (6). Le principali ed immediate misurazioni che sono eseguibili dopo analisi IVUS sono la “cross-sectional area” (CSA) che ci permette di valutare tipo e grado di rimodellamento della placca, l’area minima del lume, il diametro minimo del lume e la percentuale di stenosi. Infine un’altra grande applicazione dell’ecografia intravascolare è rappresentata dall’istologia virtuale (7), basata sull’analisi spettrale del segnale ultrasonografico, grazie al quale è possible colorare le parti della placca a seconda della loro composizione. L’istologia virtuale identifica quattro tipi diversi di placca: fibrosa (verde), fibroadiposa (verde chiaro), necrotica (rossa) e calcifica (bianca). Anche nel caso da noi citato, l’utilizzo dell’istologia virtuale ci ha permesso di analizzare con maggior confidenza la composizione della placca sul tronco comune del nostro paziente, evidenziandone una discreta stabilità confermando quindi ancora di più la nostra propensione al trattamento conservativo per il momento. In conclusione l’IVUS rappresenta quindi uno dei più precisi strumenti diagnostici a disposizione per l’analisi dell’anatomia coronaria, procurando informazioni aggiuntive all’angiografia sia riguardo la morfologia della placca che sui suoi rapporti con la parete vasale, soprattutto nei casi di lesioni angiograficamente ambigue. L’utilità di questa metodica è senz’altro rilevante anche nei casi di angioplastiche complesse, coinvolgenti biforcazioni e tronco comune e nella valutazione della buona apposizione degli stent impiantati. Tecniche innovative, quali elastografia (8), palpografia (9), IVUS ad alta definizione (10), Forward looking IVUS (11),  Near Infra Red Spectrometry (NIRS) IVUS (12) e combinazione IVUS/OCT (intravascular ultrasound/opticalcoerence tomography) (13) saranno ancora più di aiuto al cardiologo interventista a ad affrontare gli “annebbiamenti” che giorno dopo giorno si presentano nel laboratorio di emodinamica.

 

 

Bibliografia

  1. Topol EJ, Nissen SE. Our preoccupation with coronary luminology. The dissociation between clinical and angiographic findings in ischemic heart disease. Circulation. 1995 Oct 15;92(8):2333-42.
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  3. Puri R, Kapadia SR, Nicholls SJ et al. Optimizing outcomes during left main percutaneous coronary intervention with intravascular ultrasound and fractional flow reserve: the current state of evidence. JACC Cardiovascular interventions. 2012 Jul;5(7):697-707.
  4. Davidson CJ, Sheikh KH, Kisslo KB, Phillips HR, Peter RH, Behar VS, et al. Intracoronary ultrasound evaluation of interventional technologies. The American journal of cardiology. 1991 Nov 15;68(13):1305-9.
  5. Di Mario C, Gorge G, Peters R et al. Clinical application and image interpretation in intracoronary ultrasound. Study Group on Intracoronary Imaging of the Working Group of Coronary Circulation and of the Subgroup on Intravascular Ultrasound of the Working Group of Echocardiography of the European Society of Cardiology. European heart journal. 1998 Feb;19(2):207-29.
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  9. Schaar JA, van der Steen AF, Mastik F. Intravascular palpography for vulnerable plaque assessment. Journal of the American College of Cardiology. 2006 Apr 18;47(8 Suppl):C86-91.
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  12. Goldstein JA, Maini B, Dixon SR, Brilakis ES, Grines CL, Rizik DG, et al. Detection of lipid-core plaques by intracoronary near-infrared spectroscopy identifies high risk of periprocedural myocardial infarction. Circulation Cardiovascular interventions. 2011 Oct 1;4(5):429-37.
  13. Li X, Yin J, Hu C et al. High-resolution coregistered intravascular imaging with integrated ultrasound and optical coherence tomography probe. Applied physics letters. 2010 Sep 27;97(13):133702. PubMed PMID: 20981274.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

editoriale

Statine negli anziani: tra evidenze e realtà

 

Dott.ssa Monica Verdoia
Clinica Cardiologica, AOU Maggiore della Carità,
Università del Piemonte Orientale, Novara
ve.monica@libero.it

 

 

Negli ultimi anni, la maggiore disponibilità e facilità di accesso alle procedure di rivascolarizzazione coronarica percutanea e soprattutto il grande miglioramento dei risultati portato dalle nuove tecnologie nel campo degli stent, ha ridotto in secondo piano l’attenzione verso il trattamento farmacologico della cardiopatia ischemica, trattamento che tuttavia risulta imprescindibile sia nella prevenzione primaria che secondaria.

Inoltre, il problema diventa ancora più rilevante in quelle categorie di pazienti, a maggiore complessità, come gli anziani, che rappresentano una sempre più ampia parte degli individui trattati per malattia coronarica, dove l’alta presenza di co-morbilità e la necessità di politerapia rende più  controversa la gestione farmacologica.

Le statine rappresentano una delle categorie di farmaci che meglio esemplificano questa discrepanza tra le indicazioni teoriche, basate sui comprovati risultati positivi dei trials clinici, non coincide poi con  la realtà clinica.

La nota 13 dell’AIFA (1), nella sua ultima versione del 2013, indica nei pazienti a rischio cardiovascolare molto alto, ovvero nei pazienti con pregressa storia di malattia coronarica o cerebrovascolare, (con target LDL < 70 mg/dl), l’utilizzo come prima scelta di atorvastatina, simvastatina (o altre). Tra questi, poi, i pazienti con pregressa sindrome coronarica acuta o con recente rivascolarizzazione miocardica devono ricevere atorvastatina ad alti dosaggi (>= 40 mg). La rosuvastatina è invece indicata nei pazienti che abbiano avuto eventi avversi nei primi 6 mesi di trattamento con altra statina.

Tale indicazione, basata sul rischio, non prevede, al momento limiti di età, anzi sembra indicare una maggiore aggressività di trattamento in quei pazienti, quali appunto gli anziani, esposti ad un maggiore rischio cardiovascolare.

Certamente, l’uso delle statine negli anziani è un argomento dibattuto, sia per questioni cliniche di sicurezza ed efficacia, sia per il peso economico di tale trattamento.

Una recente metanalisi (2) ha dimostrato che il trattamento con statina in prevenzione secondaria diminuisce il tasso di mortalità e di eventi coronarici nei pazienti anziani. Su un totale di 9 studi, 19.569 pazienti anziani (tra 65 e 82 anni) con preesistente malattia coronarica,  a 5 anni si è osservata una significativa riduzione del rischio di mortalità nel gruppo trattato con statine ( con 1 caso di morte prevenuta ogni 28 pazienti trattati per 5 anni), e similarmente ha ridotto il rischio di reinfarto (NNT=38) e stroke (NNT=58). Simili risultati, inoltre sono stati ottenuti dal gruppo italiano della Università Federico II di Napoli (3) in termini di riduzione di reinfarto e stroke e dal gruppo Cholesterol Treatment Trialists (4), che confrontando i risultati di statine ad alte dosi vs statine a bassa intensità ha dimostrato un vantaggio delle prime, con una riduzione del rischio di eventi cardiovascolari per ogni riduzione di 1 mmol/L di colesterolo LDL che era analoga nei pazienti sotto i 60 anni e al di sopra dei 70.

Tuttavia, a discapito del maggiore numero di anziani con malattia cardiovascolare e del chiaro più alto rischio di questi pazienti, negli ultimi trials randomizzati condotti sia in USA che in Europa, la popolazione anziana è risultata ben poco rappresentata, tanto che le attuali linee guida AHA/ACC (5) la decisione sull’uso di statine nel paziente anziano è lasciata alla decisione sul singolo caso, in funzione di effetti avversi, comorbilità, politerapia e preferenza del paziente.

Qualche dato più significativo nell’anziano viene da studi in prevenzione primaria: nello studio PROSPER pravastatina 40 mg è risultata in grado di ridurre un endpoint di morte, infarto e stroke del 15% in pazienti tra 70 e 80 anni, mentre nello studio SAGE (Study assessing gOals in the Elderly) atorvastatina 80 mg è risultata più vantaggiosa rispetto alla pravastatina nella riduzione di morte ed eventi cardiovascolari in pazienti tra 60 e 85 anni (6).

Analoghi risultati sono stati ottenuti sempre confrontando atorvastatina 80 mg con pravastatina, nel PROVE-IT TIMI 22, in considerazione del maggiore rischio cardiovascolare degli anziani (7).

Nello studio JUPITER (8), sempre in prevenzione primaria, il 32% dei pazienti inclusi aveva oltre 70 anni e in questi pazienti si è verificata circa la metà degli endpoints dello studio. Rosuvastatina, in questo studio, si è dimostrata in grado di fornire una riduzione di eventi cardiovascolari superiore del 48% negli anziani rispetto ai giovani.

Tuttavia, nonostante oltre il 45% dei pazienti oltre gli 80 anni abbiano una malattia coronarica documentata, questi pazienti sono paradossalmente sottotrattati, spesso per timore di eventi avversi, dal trattamento con statine.

Roberts et al (9) hanno dimostrato come il trattamento con statine fosse ben tollerato negli anziani, che non andavano incontro ad un maggiore rischio di sospensione della terapia, legato a rialzo di transaminasi o miopatia rispetto ai giovani.

Un altro “warning” sollevato in passato, circa il rischio di decadimento cognitivo negli anziani trattati con statine, si è al contrario tradotto in uno studio che ha dimostrato una significativa riduzione della demenza negli anziani che ricevevano statine (10),  anche se questi dati non sono stati confermati in altri studi ed in particolare nella malattia di Alzheimer (11).

Un ulteriore determinante di scarso utilizzo delle statine negli anziani, infine, è rappresentato certamente da fattori di ordine economico, nell’idea di uno scontro tra i tagli per la spesa farmaceutica del sistema sanitario ed il progressivo aumento della popolazione a rischio cardiovascolare cui prescrivere terapie “preventive” come le statine.

Ganz et al (12) hanno dimostrato nel 2000, sulla base di un modello di rischio teorico, che le statine in prevenzione secondaria sono altrettanto costo-efficaci nell’anziano come molte altre terapie consolidate nel trattamento dell’infarto.

Tuttavia, una recente analisi di ordine farmaco-economico (13) ha dimostrato come, vita la enorme efficacia e tollerabilità delle statine, una statina a basso costo sia vantaggiosa praticamente in tutta la popolazione, inclusi i pazienti a basso rischio come soggetti con lieve aumento del colesterolo o anche un solo fattore di rischio, ivi compresa, quindi l’età.

Se quindi l’uso delle statine in prevenzione secondaria appare necessario in tutti i pazienti, in questo senso, però meritano alcune considerazioni circa il tipo di statina da preferire negli anziani.

Come già accennato, uno dei maggiori limiti all’uso di statine, in questi pazienti è la poli-terapia. Infatti, nell’anziano, assorbimento ed eliminazione dei farmaci risulta rallentata, per la presenze di una ridotta funzionalità renale e un diminuito metabolismo epatico.

Pertanto, farmaci con eliminazione parzialmente renale e parzialmente epatica sono da preferire in questi pazienti rispetto a quelli che utilizzano una sola via di escrezione. Tra le statine, la rosuvastatina presenta anche una eliminazione renale, oltre che epatica, con solo una piccola parte di farmaco metabolizzata attivamente a livello epatico.

La maggior parte delle statine, al contrario, presenta un metabolismo epatico ed interagisce quindi con altri farmaci a livello della catena del citocromo p450.

Ad esempio, di particolare rilevanza per quanto riguarda il paziente con recente sindrome coronarica acuta e l’interazione recentemente descritta tra statine e ticagrelor. Infatti, due statine molto frequentemente utilizzate (atorvastatina e simvastatina) vengono metabolizzate dallo stesso enzima CYP3A4 del ticagrelor. Alcuni studi hanno suggerito come in caso di concomitante terapia, potesse essere aumentata l’efficacia delle statine, ma dall’altra parte, anche una elevazione dei metaboliti attivi di ticagrelor è stata dimostrata soprattutto nei pazienti che ricevevano simvastatina (14).

Pertanto, il rischio di complicanze emorragiche in questi pazienti più fragili potrebbe risultare aumentato con il concomitante utilizzo di alcune statine e, infatti, la somministrazione contemporanea di simvastatina ad alte dosi e ticagrelor è controindicata.

Infine, rosuvastatina ha dimostrato, rispetto ad atorvastatina, una maggiore efficacia nella riduzione del colesterolo LDL e nella riduzione del volume totale della placca ateromasica nello studio SATURN (15), e simili benefici sono stati dimostrati in uno studio spagnolo in pazienti ad elevato rischio cardiovascolare. Infine nello studio STELLAR, (16),  rosuvastatina 10 mg è risultata più vantaggiosa ( a pari o uguale costo) rispetto ad atorvastatina, simvastatina e pravastatina.

Al contrario, Choudhry el al. (17) hanno dimostrato in una ampia casistica di pazienti con sindrome coronarica acuta, che negli anziani l’uso di statine ad alta o moderata intensità (incluso basso dosaggio di atorvastatina o rosuvastatina) non produceva significativi vantaggi rispetto a trattamenti più intensivi.

Tuttavia, in assenza di studi specifici sulla scelta della statina migliore negli anziani, l’indicazione deve, al momento essere ponderata caso per caso ed in funzione del profilo di rischio del paziente. Ciò che invece appare imprescindibile, invece, è l’introduzione di una terapia con statine all’interno della strategia di trattamento di un anziano ad elevato rischio cardiovascolare. Infatti, è necessario spostare l’attenzione dalle statine come farmaco ipolipoemizzante e “preventivo”, il cui effetto benefico a lungo termine risulterebbe modesto negli anziani, ma ricordare invece come gli effetti benefici, antiinfiammatori, antitrombotici e cardioprotettivi delle statine possano dare vantaggi tangibili anche a prescindere dall’azione sul metabolismo del colesterolo, favorendo, quindi, una maggiore diffusione dell’uso di statine, anche in età avanzata.

 

 

 

Bibliografia

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  2. Afilalo J, Duque G, Steele R, Jukema JW, de Craen AJ, Eisenberg MJ. Statins for secondary prevention in elderly patients: a hierarchical Bayesian meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 2008;51(1):37-45
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leading article

 

Efficacia e sicurezza di alirocumab nella riduzione dei lipidi

e degli eventi cardiovascolari

 

Dott. Gian Paolo Fra,
Medicina Interna 1 - AOU “Maggiore della carità”
gianpaolo.fra@maggioreosp.novara.it

 

 

Introduzione

È stato dimostrato che gli anticorpi monoclonali diretti contro la proteina convertasi subtilisina-kexina 9 (PCSK9) sono in grado di ridurre i livelli di colesterolo LDL (LDL-C) in soggetti già in trattamento con statine.

Negli studi di fase II l’anticorpo monoclonale alirocumab, quando aggiunto a terapia standard con statine, ha ridotto i livelli di LDL-C dal 40 al 70 % (1-3).

Il trial ODISSEY LONG TERM è stato disegnato con l’obiettivo di ottenere dati a lungo termine sulla sicurezza e sul grado di riduzione dei livelli di LDL-C in corso di trattamento con alirocumab, nonché l’incidenza di eventi avversi cardiovascolari, valutata con un’analisi post-hoc.  Gli Autori hanno condotto uno studio di fase III della durata di 78 settimane in cui hanno confrontato alirocumab (150 mg/ogni 2 settimane) versus placebo in 2341 pazienti ad alto rischio cardiovascolare già in trattamento con statine alla dose massima tollerata con o senza associazione con altri ipolipemizzanti.

 

Metodi

Il trial ODISSEY LONG TERM è uno studio multicentrico randomizzato di fase 3 , in doppio cieco, controllato, condotto in parallelo. Sono stati arruolati pazienti adulti di età >18 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote (definita sulla base di indagini genetiche o dei criteri clinici diagnostici WHO-Simon Broome) o con diagnosi di malattia coronarica (definita come infarto miocardico acuto, infarto miocardico silente, angina instabile, procedure di rivascolarizzazione coronarica, malattia coronarica clinicamente rilevante diagnosticata con esami invasivi o non invasivi) o con rischi equivalenti di malattia coronarica (definiti come arteriopatia periferica, stroke ischemico, malattia renale cronica di grado moderato, o diabete mellito con due o più fattori di rischio addizionali), che avessero livelli di LDL-C ≥ 70 mg/dl al momento dello screening. Tutti i pazienti dovevano essere già in trattamento con statine ad alte dosi o alla dose massima tollerata, con o senza altre terapie ipolipemizzanti, per almeno 4 settimane prima dello screening (almeno 6 settimane per i fenofibrati): tale regime terapeutico doveva essere proseguito durante lo studio. I pazienti eligibili venivano assegnati in modo casuale, in un rapporto di 2:1, a ricevere alirocumab (150 mg ogni 2 settimane) o placebo per via sottocutanea per 78 settimane.

Tutti i pazienti erano invitati a seguire, durante lo studio, una terapia dietetica secondo i parametri dell’ATPIII-NCEP, o una dieta equivalente. I pazienti erano valutati periodicamente fino a 8 settimane dopo il termine dello studio per la valutazione del profilo di sicurezza.

L’end-point primario di efficacia era la variazione percentuale dei livelli di LDL-C tra l’inizio dello studio e la 24° settimana di trattamento, valutata con l’analisi “intention to treat” (ITT). Quali end-points secondari di efficacia erano considerati sia la variazione percentuale dei livelli di LDL-C durante l’intero periodo di somministrazione del farmaco, sia le variazioni delle altre lipoproteine alla 12° e 24° settimana di trattamento, end-points valutati sia con l’analisi ITT che con l’analisi che includeva solo i pazienti ancora in terapia attiva.

Gli end-points di sicurezza erano rappresentati dall’incidenza di eventi avversi occorsi dopo la prima iniezione e fino a 10 settimane dopo l’ultima somministrazione del farmaco. L’analisi sulla sicurezza è stata condotta in modo descrittivo ed ha incluso tutti i pazienti che avessero ricevuto almeno una dose o parte di una dose del farmaco.

L’incidenza di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) nei due gruppi di studio è stata valutata con un’analisi post-hoc, considerando un end-point composito di morte per malattia coronarica, infarto miocardico non fatale, stroke ischemico fatale o non fatale, o ricovero in ospedale in seguito ad angina instabile. L’analisi post-hoc dell’incidenza di MACE è stata condotta secondo il modello di Cox.

 

RISULTATI

Caratteristiche dei pazienti e follow-up

Il trial ha arruolato complessivamente 2341 pazienti, di cui 1533 assegnati ad alirocumab e 788 a placebo. L’età media dei partecipanti era 60 anni, il 37.8% erano donne. Complessivamente il 68.9% dei pazienti presentava una storia di malattia coronarica, ed il 17.7% aveva un’ipercolesterolemia familiare eterozigote. Praticamente tutti i pazienti erano in terapia con statine, di cui il 46.8% in trattamento con statine ad alte dosi; il 28.1% assumeva anche altri trattamenti ipolipemizzanti. Il valore medio di LDL-C calcolato all’inizio dello studio era di 122 mg/dl. Le caratteristiche demografiche e la storia clinica erano ben bilanciate tra i due gruppi di studio. L’aderenza media allo studio è stata del 98% nel gruppo alirocumab e del 97.6% nel gruppo placebo. La durata media del follow-up (indipendentemente dall’aderenza allo studio) nell’analisi sulla sicurezza è stata di circa 81 settimane per alirocumab e di 80 settimane per il placebo.

Lo studio è stato interrotto nel 28.2% e nel 24.5% dei pazienti in trattamento con alirocumab e placebo rispettivamente. Il 98.7% dei pazienti ha rispettato il criterio per l’ITT e pertanto è stato incluso nell’analisi di efficacia primaria.

 

Efficacia

La variazione percentuale media nei livelli di LDL-C dall’inizio dello studio alla 24° settimana era -61% con alirocumab versus 0.8% con placebo, con una differenza di -61.9% (P<0.001) (Tabella 1 e Fig. 1). I livelli medi di LDL-C alla 24° settimana erano di 48 mg/dl nel gruppo alirocumab e 119 mg/dl nel gruppo placebo, pari ad una variazione assoluta dall’inizio dello studio di -74 mg/dl e -4 mg/dl rispettivamente. Valori di LDL-C <70 mg/dl alla settimana 24 erano raggiunti dal 79.3% dei pazienti nel gruppo alirocumab vs 8% dei pazienti nel gruppo placebo (P<0.001). Nel gruppo alirocumab la riduzione dei livelli di LDL-C era costante dalla 4° alla 78° settimana (Fig.1) anche se nell’analisi ITT (Tabella 1) tale riduzione era leggermente inferiore alla settimana 78 (52.4%) rispetto alla settimana 24 (61%): questa osservazione era influenzata dai livelli riscontrati nei pazienti che avevano prematuramente interrotto  il trattamento.

Nei pazienti trattati con alirocumab la riduzione percentuale dei livelli di LDL-C alla settimana 24 era simile tra i diversi gruppi stratificati in base ai valori iniziali di LDL-C, così come non era influenzata dalla presenza/assenza di ipercolesterolemia familiare eterozigote. Era invece osservata una lieve differenza di efficacia in alcuni altri sottogruppi quali il sesso (minore riduzione nelle donne) e l’area geografica.

Infine, considerando le altre lipoproteine, dopo 24 settimane di trattamento, alirocumab mostrava una maggiore riduzione rispetto al placebo dei livelli di colesterolo non-HDL  (-52.3%), apolipoproteina B (-54.0%), colesterolo totale (-37%) e trigliceridi (-17.3%), mostrando invece un modesto aumento dei livelli di colesterolo HDL (+4.6%) e di apolipoproteina A1 (+2.9%) (P<0.001 per tutti i confronti) (Tabella1).

 

Tabella 1. End point oprimario di efficacia e End points secondari nell’analisi Intention-to-treat.

 

Figura 1. Livelli di colesterolo LDL rilevati durante lo studio (Analisi Intention-to-treat).

 

Sicurezza

La percentuale di eventi avversi è risultata simile tra i due gruppi (81% alirocumab vs 82.5% placebo). Il trattamento con alirocumab è stato sospeso nel 7.2% dei casi rispetto al 5.8% di sospensioni nel gruppo placebo (P non significativa). Gli eventi avversi occorsi più frequentemente nei pazienti trattati con alirocumab rispetto a placebo sono stati: reazioni nel sito di iniezione (5.9% vs 4.2%), mialgie (5.4% vs 2.9%), eventi di natura neurocognitiva (1.2% vs 0.5%) quali amnesia, deficit mnesici e stati confusionali, eventi oftalmici (2.9% vs 1.9%). Non sono stati riportati casi di anemia emolitica. In entrambi i gruppi di trattamento erano riportati rari e talvolta gravi casi di eventi neurologici ed allergici generali. Non è stata riscontrata una maggiore incidenza di diabete mellito né un peggioramento della malattia diabetica preesistente nei pazienti trattati con alirocumab rispetto al placebo. Alterazioni delle transaminasi o della CPK erano non comuni e si erano verificati nella stessa percentuale nei due gruppi.

Il 37.1% dei pazienti trattati con alirocumab ha presentato livelli di LDL-C inferiori a 25 mg/dl in due misurazioni consecutive, senza tuttavia mostrare un’incidenza di eventi avversi diversa da quella riscontrata nell’intero gruppo di trattamento con alirocumab.

 

Eventi cardiovascolari

Il trattamento con alirocumab ha presentato una minore incidenza di eventi avversi cardiovascolari rispetto a placebo (4.6% vs. 5.1%, P non significativa). Nell’analisi post-hoc che ha considerato l’end-point composito di MACE, si è osservata una minore incidenza di eventi nel gruppo alirocumab (1.7%) vs il placebo (3.3%) [hazard ratio, 0.52, IC intervallo 95%, 0.31 – 0.90, P =0.02]. Le curve inerenti l’incidenza cumulativa di tali eventi divergevano progressivamente nel tempo (Fig.2).

 

Figura 2. Analisi post-hoc dell’incidenza cumulativa dei MACE e curve di Kaplan-Meier inerenti l’incidenza cumulativa nel tempo.

 

DISCUSSIONE

Nel trial ODISSEY LONG TERM, l’inibitore delle PCSK9 alirocumab, confrontato con placebo, ha ridotto i livelli di LDL-C di un ulteriore 62% nei soggetti ad alto rischio quando aggiunto alla terapia con statine alla dose massima tollerata, con o senza altra terapia ipolipemizzante. L’effetto è risultato costante durante le 78 settimane di trattamento. L’efficacia di alirocumab è risultata simile tra diversi sottogruppi, compresi quelli definiti in base alla presenza/assenza di ipercolesterolemia familiare eterozigote.  E’ stata riscontrata una riduzione del 26% rispetto al placebo nei livelli di lipoproteina(a), un dato coerente con quello degli studi di fase 2 (4). Gli Autori riportano risultati simili a quelli ottenuti in altri trials clinici condotti con evolocumab (un altro inibitore delle PCSK9), in cui si è osservata una riduzione dei livelli di LDL-C compresa tra il 52 ed il 57% (5,6).

Ad eccezione di una maggiore incidenza di reazioni nei siti di iniezione, mialgie, disturbi neuro cognitivi ed oftalmci, complessivamente il farmaco è stato ben tollerato. Secondo gli Autori i rari casi di gravi eventi avversi neurologici osservati con alirocumab sono da imputare a distinte cause immunologiche o infiammatorie, ritenendo improbabile che tali eventi condividano una causa comune come il trattamento con alirocumab o i bassi livelli di LDL-C. Gli eventi allergici osservati nel gruppo in terapia con alirocumab, potrebbero invece essere correlati al farmaco, poiché le reazioni allergiche sono state associate anche con l’uso di altri anticorpi monoclonali.

In un’analisi post-hoc sulla sicurezza del farmaco, i pazienti trattati con alirocumab hanno presentato durante le 80 settimane di follow-up una frequenza di MACE (end-point composito di morte per malattia coronarica, infarto miocardico non fatale, stroke ischemico fatale o non fatale, o ricovero in ospedale per angina instabile) inferiore del 48% rispetto ai pazienti trattati con placebo (P<0.002). Tuttavia quando venivano inclusi tutti gli eventi cardiovascolari (ad es. con l’aggiunta di scompenso cardiaco congestizio tale da richiedere il ricovero e la rivascolarizzazione coronarica conseguente a ischemia), la differenza tra i due gruppi non era significativa.

Secondo gli Autori lo studio presenta diversi limiti. In primo luogo, sebbene il trial ODYSSEY LONG TERM abbia seguito pazienti trattati per un periodo più lungo della maggior parte degli altri trials con inibitori delle PCSK9, la durata del follow-up è ancora relativamente breve per un trattamento di una malattia cronica, e sono necessari studi a lungo termine. In secondo luogo l’individuazione degli eventi neurocognitivi è limitata dall’assenza di un test neurocognitivo formale come parte del disegno di studio.

Terzo, il numero di eventi cardiovascolari era relativamente piccolo, questo dato limita la robustezza di questi risultati e lascia il dubbio che essi non siano solo un risultato casuale. Una risposta è attesa dal trial ODYSSEY OUTCOMES (ClinicalTrials.gov number, NCT01663402), attualmente in corso, destinato a fornire una valutazione del beneficio cardiovascolare di alirocumab in circa 18000 pazienti durante un arco di tempo di 5 anni.

 

COMMENTO

Il trattamento di prima linea della dislipidemia è rappresentato, come da indicazione delle principali linee guida internazionali, dalle statine. E’ infatti ben noto che la riduzione del LDL-C con statine riduce il rischio di eventi coronarici e la mortalità per tutte le cause (7) e vi è una chiara relazione tra il grado di riduzione assoluta delle LDL-C ed il grado di riduzione degli eventi cardiovascolari (8). Tuttavia nonostante trattamenti anche massimali, una proporzione sostanziale di pazienti ipercolesterolemici ad alto rischio non raggiunge il target terapeutico previsto in base ai fattori di rischio cardiovascolare, soprattutto quando è richiesto il raggiungimento del target di 70 mg/dl.

Gli anticorpi monoclonali mirati all’inibizione della proteina PCSK9 rappresentano un nuovo approccio della terapia ipolipemizzante. L’enzima PCSK9 è una proteina circolante prodotta principalmente nel fegato e coinvolta nella regolazione del metabolismo del LDL-C: legandosi ai recettori delle LDL-C ne promuove la degradazione, riducendo quindi l’abilità del fegato nel rimuovere il LDL-C circolante. Nel recente passato sono state individuate mutazioni a carico del gene che codifica per l’enzima PCSK9 responsabili di forme genetiche di ipercolesterolemia familiare (9). La successiva identificazione di mutazioni responsabili di una perdita di funzione dell’enzima PCSK9 in grado di determinare una notevole riduzione dei livelli plasmatici di LDL-C ha rappresentato un primo passo per lo studio di questa una nuova classe di farmaci ipolipemizzanti (10).  Negli ultimi 5 anni sono stati sviluppati diversi anticorpi monoclonali inibitori della funzione dell’enzima PCSK9, quali evolucumab, alirocumab e bococizumab, che somministrati sotto cute 1 o 2 volte al mese, attraverso la distruzione dell’interazione tra PCSK9 ed il recettore delle LDL-C, sono risultati in grado di determinare una consistente riduzione dei livelli di colesterolo superiore al placebo o all’ezetimibe (11,12).

I dati presentati in questo studio suggeriscono che l’aggiunta di alirocumab ad un regime terapeutico con statine alla posologia massima tollerata sia in grado di ridurre in modo sostanziale le LDL-C così da consentire più facilmente il raggiungimento del goal terapeutico e verosimilmente conferire una maggior protezione dall’insorgenza di eventi cardiovascolari. Inoltre, i dati derivanti dallo studio ODYSSEY COMBO II (12) non solo dimostrano una maggior efficacia di alirocumab rispetto ad ezetimibe nel ridurre i livelli di colesterolo LDL plasmatici in soggetti ad alto rischio cardiovascolare, ma mostrano anche che la massima riduzione dei livelli di LDL in corso di trattamento con inibitori delle PCSK9 è maggiore con la terapia di combinazione rispetto alla sola monoterapia, indicando un possibile effetto additivo, o sinergico, di queste due classi di farmaci, come del resto evidenziato anche dagli studi condotti con evolocumab.

E’ poi recentissima la pubblicazione dei risultati degli studi OSLER 1 ed OSLER 2, che sono l’estensione a lungo termine di studi di fase II e fase III condotti con evolocumab, in cui si conferma la capacità di evolocumab di ridurre significativamente sia i livelli di LDL-C (-60% vs terapia standard, p<0.001) che l’incidenza di eventi cardiovascolari (hazard ratio 0.47, IC 95% 0.28-0.78, p =0.003) (13).

Se da un lato i diversi trials clinici hanno dimostrato in modo inequivocabile l’efficacia nel ridurre in modo significativo i livelli plasmatici di LDL-C, una questione ancora dibattuta è se tale riduzione ottenuta con gli inibitori della PCSK9 sia responsabile di un’effettiva minore incidenza di eventi cardiovascolari. Gli inibitori della PCSK9 hanno lo stesso meccanismo d’azione finale delle statine nella riduzione delle LDL-C, propriamente attraverso l’aumento dell’attività del recettore delle LDL-C situato sulla superficie epatocellulare (14), suggerendo che gli inibitori della PCSK9 possano avere simili effetti favorevoli sugli outcomes cardiovascolari. Elementi a supporto della loro potenziale capacità di ridurre tali eventi derivano dall’osservazione che le varianti genetiche che causano una riduzione dell’attività di PCSK9 sono state associate con una significativa inferiore incidenza di eventi cardiovascolari nel corso della vita (10). Pertanto la costante riduzione dei livelli di LDL, il meccanismo di azione di questa categoria di farmaci ed i dati genetici, potrebbero essere all’origine della riduzione della mortalità e degli eventi cardiovascolari osservati nel trial ODISSEY LONG TERM ed in tutti gli studi di fase II e fase III finora condotti con i diversi anticorpi monoclonali inibitori della PCSK9.

Ad ulteriore conferma di questo ruolo degli inibitori della PCSK9 nella riduzione della mortalità e degli eventi cardiovascolari nei pazienti ipercolesterolemici sembrano intervenire i risultati della metanalisi di Navarese EP e coll. (15), che ha considerato 24 studi di fase II e III, randomizzati e controllati, condotti su adulti ipercolesterolemici, per un totale di oltre 10.000 pazienti randomizzati al trattamento con o senza inibitori della PCSK9. In generale, nei soggetti in terapia con inibitori PCSK9 la metanalisi ha osservato una riduzione del 47% di LDL-C rispetto ai controlli (P<0.001). Inoltre, considerando un end-point primario combinato tra decessi cardiovascolari e per tutte le cause, gli inibitori della PCSK9 conferivano una riduzione del 55% della mortalità (odds ratio [OR] = 0.45 [CI, 0.23 to 0.86], P = 0.015 per la mortalità da tutte le cause) con una riduzione statisticamente significativa dei tassi di infarto miocardico (OR = 0.49 [CI, 0.26 to 0.93], P = 0.030). Solo la riduzione della mortalità cardiovascolare non è risultata statisticamente significativa (OR, 0.50 [CI, 0.23 to 1.10], P = 0.084). Il tutto senza registrare un aumento di eventi avversi gravi. I risultati di questa metanalisi sottolineano anche il valore potenziale dell’aggiunta alla terapia standard degli inibitori della PCSK9 che potrebbe risultare particolarmente utile in quei pazienti che nonostante la terapia massimale non raggiungono i valori attesi di LDL-C, o in quelli con valori basali di LDL-C particolarmente elevati (soprattutto nei pazienti con ipercolesterolemia familiare), o in quelli con dimostrata intolleranza alle statine.

L’altro aspetto dibattuto è rappresentato dal profilo di sicurezza di questa nuova classe di farmaci. Il trial ODYSSEY LONG TERM ha evidenziato un’insorgenza di eventi avversi complessivi e gravi simile a quella del gruppo di confronto con terapia standard. Nello specifico in realtà sembrano più frequenti i casi di mialgie, reazioni nel sito di iniezione, così come disturbi di tipo neurocognitivo. Questi risultati sono sostanzialmente sovrapponibili a quelli ottenuti nell’estensione dei trial di fase II e III con evolocumab (OSLER 1 e OSLER2)(13), dove tuttavia è stata riportata una maggiore incidenza di disturbi della sfera cognitiva in corso di trattamento con l’inibitore della PCSK9, anche se l’incidenza complessiva è risultata <1%. Al momento non sono segnalati casi di comparsa di anticorpi contro gli inibitori della PCSK9. Poco si sa circa gli effetti negativi a lungo termine derivanti da un’inibizione prolungata di PCSK9, tra cui la comparsa di disturbi neurocognitivi e di diabete. Per quanto riguarda i disordini di natura neurocognitiva va segnalato che i soggetti con variante genetica con conseguente perdita di funzione di PCSK9 non hanno mostrato un maggiore incidenza di tali eventi (16). Per quanto concerne il rischio di insorgenza di diabete, anche se studi condotti su modelli animali hanno suggerito che l’inibizione PCSK9 potrebbe alterare il metabolismo glucidico (17), tali risultati non hanno finora trovato conferma nei trials clinici fin qui condotti.

Quali conclusioni possiamo quindi trarre? Siamo veramente all’inizio di una nuova nel trattamento con i farmaci ipolipemizzanti?

I dati ad oggi disponibili in letteratura inducono ad un cauto ottimismo. A fronte dei risultati molto positivi in termini di riduzione dei livelli di LDL-C, va segnalato che i dati altrettanto positivi in termini di riduzione degli eventi cardiovascolari presentano ancora diversi limiti, derivanti talvolta dall’eterogeneità del grado di rischio cardiovascolare dei pazienti inseriti in alcuni studi o dell’intensità di trattamento con statine, vuoi dalla breve durata della maggior parte dei trials, infine dall’esiguo numero di eventi cardiovascolari riscontrati finora nei singoli studi. Per stabilire quindi il ruolo di questi nuovi agenti nella gestione del rischio cardiovascolare è necessario attendere i risultati dei trials registrativi a lungo termine in cui l’end-point primario è dato dalla riduzione degli eventi cardiovascolari.

Al tempo stesso sono necessari ampi studi che prevedano lunghi periodi di follow-up insieme all’esperienza nel mondo reale per caratterizzare meglio il profilo di sicurezza di questa nuova classe di farmaci.

Se il profilo di efficacia e sicurezza degli inibitori PCSK9 sarà confermata in questi studi a lungo termine, e se i costi non risulteranno proibitivi, potremo disporre di un’ulteriore arma nel trattamento delle dislipidemie.

 

Da JRobinson JG, Farnier M, Krempf M, et al, Efficacy and Safety of Alirocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events, n engl j med 372;16:1489-1499.

 

 

 

Bibliografia

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  15. Navarese EP, Kołodziejczak M, Schulze V, et al. Effects of Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 Antibodies in Adults With Hypercholesterolemia: A Systematic Review and Meta-analysis.  Ann Intern Med 2015 Apr 28. doi: 10.7326/M14-2957. [Epub ahead of print].
  16. Postmus I, Trompet S, de Craen AJ, et al. PCSK9 SNP rs11591147 is associated with low cholesterol levels but not with cognitive performance or noncardiovascular clinical events in an elderly population. J Lipid Res 2013;54:561-6.
  17. Mbikay M, Sirois F, Mayne J, et al. PCSK9-deficient mice exhibit impaired glucose tolerance and pancreatic islet abnormalities. FEBS Lett 2010;584:701-6.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

focus on

 

Aterosclerosi e terapia farmacologica

 

A cura di Gabriele Dell'Era
SSC Universitaria di Cardiologia, AOU Maggiore della Carità, Novara
gdellera@gmail.com

 

 

Effetto di terapia combinata con ezetimibe e simvastatina
sulla regressione dell’aterosclerosi coronarica

in pazienti con malattia coronarica

Contesto: È stato riportato un effetto additivo di ezetimibe nella riduzione del colesterolo LDL quando associata ad una statina; tuttavia, non è ancora stato dettagliatamente studiato il suo effetto sull’aterosclerosi coronarica. Lo scopo di questo studio è stato valutare l’effetto aggiuntivo dell’ezetimibe associata ad una statina sull’aterosclerosi coronarica valutata con ecocardiografia intravascolare (IVUS).

Metodi e Risultati: in questo studio prospettico aperto sono stati arruolati 51 pazienti con malattia coronarica stabile (CAD) richiedente angioplastica coronarica (PCI); sono stati assegnati ad una terapia di combinazione (n=26, rosuvastatina 5mg/die + ezetimibe 10mg/die) o a monoterapia (n=25, rosuvastatina 5mg/die). E’ stata eseguita una analisi IVUS volumetrica al basale e dopo 6 mesi ad un sito non interessato da PCI. I livelli di LDL-C erano significativamente ridotti nel gruppo di terapia di combinazione (-55,8%) rispetto a quello di ionoterapia (-36,8%, p=0,004). Il cambiamento percentuale del volume di placca (PV), cioè l’endpoint primario, risultava più efficacemente ridotto nel gruppo di terapia di combinazione rispetto alla monoterapia (-13,2% vs -3,1% rispettivamente, p=0,050). Inoltre si osservata una significativa interazione gruppo x tempo nell’effetto dei due trattamenti sul PV (p=0,021), indicando che l’effetto regressivo della terapia di combinazione sul PV era maggiore di quello della monoterapia per valori basali di PV nei due gruppi di trattamento solo lievemente differenti. In aggiunta, i cambiamenti percentuali del PV mostravano una correlazione positiva con i cambiamenti percentuali di LDL-C (r=0,384, p=0,015).

Conclusioni: la terapia di riduzione intensiva del colesterolo con l’aggiunta di ezetimibe alle dosi usuali di statina può garantire una riduzione incrementale delle placche coronariche rispetto alla monoterapia.

 

Masuda J1, Tanigawa T, Yamada T, et al, Effect of combination therapy of ezetimibe and rosuvastatin on regression of coronary atherosclerosis in patients with coronary artery disease, Int Heart J. 2015 May 13;56(3):278-85

 

 

Regressione di placca carotidea indotta da rosuvastatina
in pazienti con malattia articolare infiammatoria: lo studio RORA-AS

Contesto: i pazienti con artrite reumatoide (RA) e placca carotidea (CP) hanno un rischio aumentato di sindromi coronariche acute. Il trattamento con statine con target LDL-C minori o uguali a 1,8 mmol/L (70 mg/dl) è raccomandato per pazienti con CP nella popolazione generale. Nello studio ROsuvastatin in Rheumatoid Arthritis, Ankylosing Spondylitis and other inflammatory joint diseases (RORA-AS), lo scopo è stato valutare l’effetto di un trattamento di riduzione intensiva di colesterolo della durata di 18 mesi con rosuvastatina sulla riduzione dello spessore di CP.

Metodi: 86 pazienti (60,5% femmine) con CP e malattia infiammatoria articolare (IJD) (RA in 55 pazienti, spondilite anchilosante in 21, artrite psoriasica in 10) sono stati trattati con rosuvastatina fino al target di LDL-c. Lo spessore di CP veniva valutato con ecografia bidimensionale

Risultati: l’età (media ± deviazione standard) era 60.8±8.5 anni; la compliance mediana all’uso di rosuvastatina era 97,9% (range interquartili, IQR, 96,0-99,4). Al basale il numero mediano e lo spessore di CP erano 1,0 (range 1-8) e 1,80 mm (IQR 1,60-2,10), rispettivamente. La variazione di spessore di CP dopo 18 mesi di terapia con rosuvastatina era -0,19±0,35mm (p<0,001). I libelli basali e la variazione di LDL-C erano 4,0±0,9 mmol/L (154,68±34,80 mg/dL) e -2,3±0,8 mmol/L (88,94±30,94 mg/dL) (p<0,001). I livelli medi di LDL-C durante i 18 mesi di trattamento con rosuvastatina erano 1,7±0,4 mmol/L (65,74±15,47 mg/dL). Non si osservava relazione lineare tra la riduzione di spessore di CP e l’esposizione a LDL-C durante il periodo di studio (p0,36) (aggiustato per età/genere/pressione arteriosa). L’ottenimento di un target LDL-C inferiore o uguale a 1,8 mmol/L (70 mg/dL) o l’entità della riduzione dell’LDL-C durante il periodo di studio non influenzava l’entità di riduzione dello spessore di CP (p=0,44 e p=0,46).

Conclusioni: un trattamento ipolipemizzante intensivo con rosuvastatina induceva una regressione dell’aterosclerosi ed una riduzione dell’LDL-C significative in pazienti con IJD.

 

Rollefstad S1, Ikdahl E, Hisdal J, et al, Rosuvastatin induced carotid plaque regression in patients with inflammatory joint diseases: The RORA-AS study, Arthritis Rheumatol. 2015 Mar 16 [Epub ahead of print]

 

 

Regressione di placca con inibitori di assorbimento o inibitori di sintesi
del colesterolo valutata con ecografia intravascolare (PRECISE-IVUS trial): protocollo per uno studio randomizzato controllato

Contesto: sebbene sia stata confermata l’associazione positiva tra i livelli di LDL-C e il rischio di malattia coronarica (CAD) in studi randomizzati con statine, molti pazienti rimangono ad elevato rischio di eventi, suggerendo la necessità di nuove strategie farmacologiche. La combinazione di ezetimibe/statine produce una maggiore riduzione dell’LDL-C a confronto con la monoterapia con statine.

Obiettivi: lo studio Plaque REgression with Cholesterol absorption Inhibitor or Synthesis inhibitor Evaluated by IntraVascular UltraSound (PRECISE-IVUS) mira a valutare gli effetti dell’aggiunta di ezetimibe ad atorvastatina, a confronto con la monoterapia con atorvastatina, sulla regressione delle placche coronariche e il cambiamento dell’assetto lipidico in pazienti con CAD.

Metodi: questo è uno studio prospettico, randomizzato, controllato, multicentrico. I pazienti eleggibili sottoposti a angioplastica coronarica IVUS-guidata saranno casualmente assegnati a trattamento con sola atorvastatina o atorvastatina + ezetimibe (10mg/die). Il dosaggio di atorvastatina sarà titolato secondo le dosi correnti con un obbiettivo di LDL-C inferiore a 70 mg/dl sulla base di determinazioni seriate di LDL-C. Sarà eseguita IVUS al basale ed a un follow-up di 9-12 mesi presso il centro arruolante. L’endpoint primario sarà la variazione nominale nella percentuale di volume di ateroma coronarico valutata con IVUS volumetrica

Conclusioni: lo studio PRECISE-IVUS valuterà se l’efficacia della terapia di associazione ezetimibe/atorvastatina è non inferiore alla sola atorvastatina nella riduzione della placca coronarica; si tradurrà in un aumentato beneficio clinico della duplice strategia di trattamento del colesterolo in una popolazione giapponese.

 

Tsujita K1, Sugiyama S2, Sumida H, et al, Plaque REgression with Cholesterol absorption Inhibitor or Synthesis inhibitor Evaluated by IntraVascular UltraSound (PRECISE-IVUS Trial): Study protocol for a randomized controlled trial, J Cardiol. 2015 Jan 7 [Epub ahead of print]

 

 

Ruolo di PCSK9 al di là del metabolismo epatico

Contesto: La pro proteina convertasi subtilisina kexina tipo 9 (PCSK9) agisce come un inibitore endogeno della via del recettore delle LDL, segnalando il recettore ai lisosomi per la degradazione. Accanto al fegato, PCSK9 è anche espressa a livelli significativi in altri tessuti, dove la sua funzione rimane non chiarita. Questa revisione si focalizza sulle azioni extraepatiche di PCSK9.

Scoperte recenti: la produzione di topi knock-out per PCSK9 fegato-specifica ha mostrato chiaramente che PCSK9 influenza l’omeostasi del colesterolo attraverso la sua azione sugli organi extraepatici. PCSK9 è altamente espressa nell’intestino, dove controlla la produzione di lipoproteine ricche di trigliceridi e l’escrezione trans intestinale di colesterolo. Il ruolo di PCSK9 nel pancreas endocrino e nell’omeostasi glucidica rimane non chiarito a causa dell’esistenza di dati contrastanti circa il fenotipo metabolico dei topi deficitari di PCSK9. Dati isolati suggeriscono che PCSK9 possa giocare un ruolo a livello renale, delle cellule muscolari lisce vascolari e dei neuroni.

Conclusioni: sulla base della combinazione virtuosa di approcci genetici e farmacologici, è rapidamente emersa la funzione principale di PCSK9 come regolatore chiave del metabolismo epatico del recettore LDL. Crescenti evidenze indicano che la PCSK9 intestinale è anch’essa coinvolta nell’omeostasi lipidica. Studi aggiuntivi sono necessari per decifrare la funzione fisiologica di PCSK9 in altri tessuti extraepatici e per meglio valutare la sicurezza degli inibitori PCSK9.

 

Cariou B1, Si-Tayeb K, Le May C, Role of PCSK9 beyond liver involvement, Curr Opin Lipidol. 2015 Jun;26(3):155-61.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

medicina e morale

 

Il cuore sinonimo della vita
Quinta e ultima parte

 

Prof. Paolo Rossi

 

Aristotele partiva dalla convinzione che esistesse una netta dicotomia tra regione celeste e regione terrestre o sublunare: i cieli costituivano il regno dei moti che non si fermano mai, perché gli astri risultavano fatti di etere, cioè di una sostanza che non si consuma nel movimento; la terra era invece il regno dei moti che si fermano sempre, perché ogni sostanza terrestre si consuma nel suo movimento.

Le sostanze che si mantenevano sempre in movimento senza mai consumarsi o logorarsi eseguivano necessariamente dei perfetti moti circolari uniformi. Il corso degli astri rappresentava la prova schiacciante dell’esistenza di un nesso di reciproca implicazione tra moto non dissipativo della sostanza in movimento e circolarità del moto: ogni sostanza che non si consuma nel suo continuo movimento non può avere altro che un movimento circolare.

Le sostanze terrestri, destinate a consumarsi nel corso dei loro processi, ovviamente, non potevano invece dar luogo a dei moti rigorosamente circolari, ma solo a dei moti periodici discontinui che rappresentavano la loro unica possibilità di imitazione degli eterni moti circolari dei cieli. Per giunta, lo stesso mantenimento dei processi ciclici terrestri in una condizione di incessante reiterazione poteva essere garantita solo dagli eterni moti circolari. In sintesi, secondo Aristotele, la continua reiterazione dei processi ciclici terrestri era l’effetto di un’azione causale di mantenimento-rigenerazione esercitata dai moti circolari degli astri e del sole in particolare; era insomma l’espressione di un sovrastante macrodeterminismo astrale o di una “dinamica circolo-ciclo”, in cui gli eterni moti circolari degli astri, fatali ruote di un implacabile scadenziario, regolavano il ritmo delle vicende cicliche terrestri, la cui continua reiterazione era assicurata dalla continua rotazione delle stelle fisse.

Era fin troppo ovvio che il peso schiacciante di questa dinamica si avvertisse anche nella spiegazione delle continue alternanze dei flussi sanguigni e della continua attività pulsante del cuore. La ricerca delle cause che mantenevano il cuore sempre in movimento finiva inevitabilmente col legare la conservazione del moto cardiaco alla causalità conservante dei moti circolari celesti. Dietro le tradizionali correlazioni fra il moto del sangue nel corpo e il moto circolare degli astri, dietro l’indiscussa credenza che tutti i processi ciclici terrestri imitavano i moti circolari delle sfere celesti, si trovava, in realtà, quale baricentro di tutta la tradizione biomedica antica, il paradigma circolo-ciclo, che spiegava la lunga ricorsività di qualsiasi processo ciclico terrestre in base alla causalità conservante esercitata dai cieli. Non deve quindi apparire strano che per quasi due millenni si scorgesse nel ritmo cardiaco l’imitazione del circolo solare e nel ventricolo sinistro la presenza di princìpi di moto quasi circolari, quali gli eterni circoli dell’anima immortale o una sostanza eterea analoga all’incorruttibile materia dei cieli. In fin dei conti, l’etereo pneuma innato, il fuoco innato o i circoli dell’anima, collocati via via nel cuore, non erano altro che i princìpi richiesti dall’esigenza di dare un nome alla celestiale causa che manteneva il cuore sempre in movimento. Che sotto il suo pulsare agisse un principio dinamico di ascendenza celeste era infatti una certezza confermata allora anche dalle più solide teorie dinamiche e cosmologiche.

Gli sviluppi della cardiologia antica non scalfirono il predominio di questo paradigma circolo-ciclo, che restò lo sfondo teorico della fisiologia per più di due millenni. Erofilo di Calcedonia ed Erasistrato di Iulide, i due più grandi medici della scuola alessandrina, con il ricorso sistematico alla dissezione anatomica e forse anche alla vivisezione di condannati a morte, descrissero attentamente le valvole e le cavità del cuore, elaborando un raffinato sistema diagnostico incentrato sull’analisi delle pulsazioni. In alternativa a quello aristotelico, avanzarono anche un modello fisiologico di tipo pneumatico, in cui si assimilava il funzionamento del cuore a quello di una pompa, che non riscosse però ampi consensi a causa del prevalere della poderosa sintesi elaborata da Claudio Galeno di Pergamo (129-200 ca.), vero gigante della medicina antica.

Riprendendo il modello fisiologico triadico di matrice platonica, Galeno rielabora la fisiologia ippocratica alla luce del finalismo aristotelico, delle conoscenze anatomiche della scuola di Alessandria e della cosmologia stoica.

«L’animale quando nasce - scrive Galeno - viene dotato di tre princìpi: uno è collocato nella testa, e le sue attività in sé sono la fantasia, il ricordo, il pensiero e la ragione [.]. Il secondo se ne sta nel cuore, e la sua attività di per sé consiste nel dar vigore all’anima, fermezza nel compiere ciò che la ragione comanda e costanza (caratteristica, questa, assimilabile all’ebollizione del calore innato) quando la ragione vuol punire chi abbia commesso ingiustizia. Quanto poi al resto del corpo, (il cuore) è il principio del calore e delle pulsazioni, rispettivamente, sia delle parti che delle arterie».

Galeno supponeva che il sangue prodotto dal fegato (sede dell’anima vegetativa, dello spirito vitale ed origine delle vene) venisse trasportato dalle vene e assorbito dagli organi, allo stesso modo in cui il terreno irrigato assorbiva l’acqua. Durante questo tragitto una piccola parte del sangue passava dall’atrio al ventricolo destro e da qui una parte veniva inviata ai polmoni per alimentarli e un’altra piccolissima parte passava dal ventricolo destro a quello sinistro attraverso dei sottili pori che dovevano essere presenti nel setto interventricolare. Con geniale intuito Galeno paragonava l’organismo vivente ad una lampada: il lucignolo era il cuore e il sangue era l’olio che bruciava in virtù dell’aria ricca di pneuma assorbita attraverso la respirazione.

Né la medicina monastica, né quella islamica e neppure le raffinate descrizioni e osservazioni anatomiche del cuore ad opera di Andrea Vesalio (1514-1564) e di Leonardo da Vinci (1452-1519), si discostarono mai dall’idea di fondo secondo cui la ricerca delle cause dell’incessante moto del cuore era il problema fondamentale della cardiologia. Questa idea, tutt’altro che priva di conseguenze, svolse la funzione di un vero e proprio ostacolo epistemologico, che impedì per secoli la nascita di qualsiasi nozione di cardiopatia.

La tradizione antica, medioevale e rinascimentale apparirà, infatti, sempre restia a ricercare in ambito strettamente cardiologico le cause della morte naturale. Dietro la veneranda concezione del cuore come principio e fine delle funzioni vitali, come primum vivens ed ultimum moriens, si nascondeva in realtà l’imponente dogma cardiolatrico secondo cui l’arresto cardiaco naturale sarebbe sempre la conseguenza dell’arresto di altre funzioni vitali e non viceversa.

Il cuore, insomma, proprio per la natura quasi celeste del suo incessante moto, non poteva essere visto come un organo soggetto a disfunzioni e malattie. Tutto ciò attestava che l’interesse fondamentale di tutta la cardiologia antica era rivolto non alla spiegazione dell’arresto del cuore, bensì esclusivamente alla spiegazione della sua lunga vitalità.

 

Il cuore nella moderna medicina sperimentale

Nonostante le incongruenze della tradizionale fisiologia cardiovascolare evidenziate dalle scoperte di Vesalio, Michele Serveto, Andrea Cesalpino, Realdo Colombo e Girolamo Fabrici d’Acquapendente, fino al Seicento la meccanica cardiovascolare era vista come una continua alternanza di produzione e di consumo (assorbimento tissutale) di due tipi di sangue distribuiti da due sistemi di vasi (quello venoso e quello arterioso) non intercomunicanti e completamente indipendenti. Il fatto che di volta in volta venisse interamente consumato il sangue prodotto dagli organi emopoietici implicava l’inevitabile riduzione del flusso sanguigno ad un’alternanza ciclica di produzioni-assorbimenti, incapace di per sé di assumere l’andamento di un moto veramente circolare.

Nel 1628, quando William Harvey (1578-1657), il padre della medicina sperimentale, mostrò attraverso semplici esperimenti e sicuri calcoli che nell’arco di un’ora il cuore espelle da sé una quantità di sangue superiore al peso di un uomo, dimostrò inequivocabilmente che il sangue è una sostanza che si conserva lungo il suo fluire attraverso il corpo e che quindi non può essere prodotto e consumato tutto in una volta da nessun organo. Ma una sostanza che si conserva senza consumarsi nel suo continuo fluire non può avere, come già aveva codificato Aristotele, che un moto circolare.

Grazie alla fedeltà di Harvey all’antico principio aristotelico, secondo cui ogni sostanza che non si consuma nel suo continuo movimento deve muoversi di moto circolare, sarà proprio la scoperta harveiana della conservazione del sangue lungo il suo fluire a dettare l’idea della circolazione del sangue, e non viceversa. A rigor di termini, quella di Harvey può essere definita innanzitutto come la scoperta della conservazione del sangue e, solo in senso derivato, come la scoperta della circolazione del sangue.

Concepito il flusso del sangue come un moto circolare e quindi come un moto auto-conservativo, l’intero apparato cardiovascolare finì con l’apparire un sistema dinamico auto-conservativo. La stessa struttura fibrosa del cuore, secondo Harvey, mostrava che la sua principale funzione consisteva nella contrazione, nella sistole e quindi nell’espulsione del sangue fuori dal cuore e non nella diastole, come si pensava anticamente, quando si credeva che la funzione primaria del cuore consistesse nel risucchiare il sangue all’interno delle cavità cardiache.

Nell’ottica harveiana il cuore appariva non solo come il vero motore della circolazione del sangue, ma anche come un organo dotato di un dinamismo interno di tipo auto-conservativo. Ma una volta inteso come un sistema pulsante dotato di una propria intrinseca capacità di conservarsi in continuo movimento, la fisiologia cardiaca si svincolava dai tradizionali rinvii ai circoli celesti e dalle abusate analogie sole-cuore. Da allora in poi il suo problema principale consisterà non più nella spiegazione del continuo movimento del cuore, ma piuttosto nella ricerca delle cause del suo arresto. Con questa rivoluzionaria trasformazione della problematica cardiologica, incentrata più sulla cardiopatia che sull’antica cardiolatria, sorgeva la moderna fisica della vita e tramontava la cosmo-medicina antica.

Cartesio (1596-1650), in polemica con Harvey, cercherà di dare una spiegazione completamente meccanica del moto del sangue e del cuore, considerato ora come il principale mantice della macchina del corpo. La metodologia sperimentale e l’utilizzazione del microscopio riuscirono progressivamente a svelare l’intero enigma del cuore. Da Marcello Malpighi, scopritore delle anastomosi capillari, a Sénac, autore del primo testo di patologia cardiovascolare, dalla comprensione della fisiologia della respirazione a seguito della scoperta dell’ossigeno ad opera di Lavoisier al cateterismo cardiaco inaugurato da Claud Bernard e perfezionato da Werner Forssman, lo sviluppo conoscitivo della cardiologia subisce un’accelerazione esponenziale. Non è qui il caso di delineare l’affascinante storia di questo sviluppo, già ampiamente analizzato dalla storiografia. Ciò che invece merita di essere ricordato è la grande accelerazione data alla comprensione del sistema cardiovascolare dal grande sviluppo della strumentazione cardiologica. Dall’apparecchio per misurare la pressione arteriosa allo stetoscopio di Laennec, dall’elettrocardiografia (conseguente alla scoperta della bioelettricità dei tessuti neuromuscolari, con Galvani e Matteucci, e alla scoperta della differenza di potenziale elettrico tra una zona di tessuto eccitato e una zona a riposo) alla modellizzazione matematica del battito cardiaco ad opera di Balthasar Van der Pol, dal pacemaker alla TAC, alla RMN e alla ecocardiografia, l’evoluzione tecnologica della strumentazione diagnostica ha svelato tutti i segreti del cuore.

Ma tappezzata di ancor più vistosi successi è la recente storia della cardiochirurgia, che dall’effettuazione del by-pass aorto-coronarico all’introduzione di protesi valvolari, dalla macchina cuore-polmoni per la circolazione extracorporea al trapianto di cuore e infine all’impianto di cuore artificiale, parrebbe aver dissolto tutti gli enigmi del cuore sostituendoli con la chiarezza funzionale di una macchina priva di segreti.

Giudicati solo con gli occhi dell’analisi scientifica, i misteri della vita, del pensiero e della coscienza non si nascondono più nelle profondità insondabili del cuore, ma paiono essersi spostati sulle frontiere del codice genetico e del rapporto mente-corpo. I recenti sviluppi della cardiologia hanno completamente ribaltato l’idea di Harvey secondo cui solo Dio poteva conoscere la fisiologia del cuore. Con questo ribaltamento, tutta la complessa rete di concezioni antropologiche, psicologiche, spirituali e mistiche, costruita anticamente intorno al cuore dell’uomo, non conserva più il suo originario legame con il più nobile e solare degli organi umani. Non è quindi sorprendente che gli stessi reticoli semantici costruiti nel passato intorno al cuore siano stati sottoposti a slittamenti di significato tali da mutare completamente il senso originario dei loro snodi concettuali. Ne è un chiaro esempio il mutamento di significato subito in epoca moderna dall’espressione verbale «credo». Secondo l’etimologia latina credo significa «cor do» cioè «offro o dono il mio cuore». Pertanto l’affermazione «credo in Dio» significava originariamente: offro il mio cuore, la mia vita, la mia anima, la mia adorazione a Dio, l’Essere che esiste per se stesso. Ora, invece, nel linguaggio comune, essa pare rimandare piuttosto al significato di accettazione di un’opinione incerta, forse solo di una speranza. Il ricordo del suo significato originario può, in proposito, offrire più di uno spunto di riflessione.

Da, Cuore 2002 Lino Conti (Documentazione interdisciplinare di scienza e fede).

 

note

N. LATRONICO, Il cuore nella storia della medicina, A. Recordati, Milano 1955;

F. BAUMGÄRTEL, J. BEHM, Kardía, in GLNT, 1969, vol. V, 1969, coll. 194-215;

M. MATTIOLI, La scoperta della circolazione del sangue, Edizioni Scientifiche Italiane, Napoli 1972;

C.R. HARRIS, The heart and the vascular system in ancient Greek medicine from Alcmaeon to Galen, Clarendon Press, Oxford 1973;

P. MANULI, M. VEGETTI, Cuore, sangue e cervello. Biologia e antropologia nel pensiero antico, Episteme Editrice, Milano 1977;

E. SCHRÖDINGER, Scienza e umanesimo. Che cos’è la vita, Sansoni, Firenze 1978; W. PAGEL, Le idee biologiche di Harvey, Feltrinelli, Milano 1979;

W. EICHRODT, Teologia dell’Antico Testamento, a cura di F. Montagnini, Paideia, Brescia 1979;

Ph. GORNY, Histoire illustrée de la cardiologie de la préhistoire à nos jours, Les Editions Roger Dacosta, Paris 1985;

L. COENEN, E. BEYREUTHER, H. BIETENHARD (a cura di), Cuore, in “Dizionario dei concetti biblici del Nuovo Testamento”, EDB, Bologna 1991, pp. 424-435;

L. CONTI, M. BALDINI, M. TIMIO, Il cuore dal circolo cosmico al trapianto, Ciba Edizioni, Milano 1997;

M. MESLIN, Cuore, ER, vol. 4 (1997), pp. 182-186.