N. 62 - dicembre 2015

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IN RICORDO DEL

PROF. PAOLO ROSSI

Imaging in cardiologia

 

Tachicardia ventricolare sostenuta monomorfa

in cuore strutturalmente sano

 

Dott.ssa Angelica Fundaliotis

Unità di Elettrofisiologia 2,

Cliniche Humanitas Gavazzeni, Bergamo

Fundaliotis_Angelica@libero.it

 

 

Introduzione

Negli ultimi venti anni la mortalità per malattie cardiovascolari è diminuita per le misure preventive adottate per ridurre il burden della cardiopatia ischemica e lo scompenso cardiaco. Nonostante questi risultati incoraggianti, le patologie cardiovascolari sono ancora responsabili di 17 milioni di decessi annuali nel mondo; approssimativamente il 25% di queste è dovuto alla morte cardiaca improvvisa (MCI) (1). Il rischio di MCI è maggiore negli uomini che nelle donne; nei giovani individui l'incidenza stimata è del 0.46-0.7 eventi per 100.000 persone-anno (2-3). La MCI nei soggetti giovani è dovuta prevalentemente a canalopatie, cardiomiopatie, miocarditi e  sostanze d'abuso, laddove le cause responsabili di MCI nei soggetti adulti,  sono riconducibile per lo più alla cardiopatia ischemica e valvolare, ed allo scompenso cardiaco.

 

Caso clinico

Uomo di 43 anni, fumatore, in sovrappeso e con familiarità per cardiopatia ischemica. Noto per episodi di fibrillazione atriale da prima parossistici e successivamente persistenti trattati in alcuni casi anche con cardioversione elettrica esterna, in terapia cronica con beta-bloccante e successivamente con propafenone. Nei controlli ecocardiografici evidenza di ventricolo sinistro di normali dimensioni e funzione sistolica ai limiti inferiori in corso di FA,  atrio sinistro  normale, sezioni destre dilatate con trabecolatura sospetta a livello dell'apice del ventricolo destro.  Veniva ricoverato per episodio di tachicardia ventricolare sostenuta (Figura 1), apparentemente ad origine dal tratto di  di efflusso del  ventricolo destro in paziente sintomatico per dolore retrosternale e dispnea. In tale occasione in seguito ad infusione endovenosa di amiodarone si assisteva alla cessazione della tachicardia ventricolare, ma insorgeva fibrillazione atriale a risposta ventricolare media (Figura 2), in assenza di segni ec-grafici riconducibili a sindromi genetiche (QT lungo/corto; Brugada; ripolarizzazione precoce).

Durante la degenza il paziente veniva sottoposto ad approfondimento diagnostico  che escludeva  in primis l'origine ischemica della tachicardia ventricolare, mediante esecuzione di studio coronarografico. L'ecocardiogramma (Figura 3) escludeva una cardiopatia strutturale  risultando sostanzialmente invariato rispetto ai controlli precedenti,  fatta eccezione per un'acinesia della parete libera e dell apice del ventricolo destro.

Per ripristinare il ritmo sinusale (Figura 4) veniva eseguita cardioversione elettrica previo  ecocardiogramma transesofageo al fine di escludere la presenza di trombi endoauricolari.

Nel sospetto  di  cardiomiopatia strutturale  veniva eseguito approfondimento diagnostico con RMN cardiaca con e senza mdc (Figura 5-6) che non evidenziava nulla di patologico.

Giudicando l'episodio aritmico come episodio di tachicardia ventricolare 'idiopatica' in paziente giovane, con cuore sano in assenza di chiari fattori predisponenti, veniva posta indicazione ad  impianto di defibrillatore automatico bicamerale in prevenzione secondaria.

 

Commento

La diagnosi di 'TV idiopatica' è una diagnosi  di esclusione, formulata quando siano state vagliate, e non evidenziate, le cause che ne sono responsabili. Definisce un pool di aritmie molto diverse per focus  di origine, aspetto dell’ECG e meccanismo elettrofisiologico di base, ma accomunate da alcuni aspetti clinici quali l’esordio in età giovanile, l’assenza di una cardiopatia sottostante dimostrabile, la prognosi in genere favorevole, la sensibilità in acuto a farmaci o a manovre di stimolazione vagale (efficaci nelle tachicardie parossistiche sopraventricolari ). Le TV idiopatiche rappresentano il 10% delle TV (20% nelle casistiche di autori giapponesi) con una netta prevalenza di quelle ad origine dal tratto di efflusso (60-70%), destro (80-90%) e sinistro (cuspidi aortiche destra o sinistra 10-20%)(4).  Le TV idiopatiche del ventricolo sinistro (30-40%) sono rappresentate soprattutto dalle TV idiopatiche fascicolari o verapamil-sensibili. Nel 9-13% dei casi le TV idiopatiche hanno origine subepicardica.

L'impianto dei defibrillatori automatici (ICD) è comunemente usato per la prevenzione della morte cardiaca improvvisa in pazienti che sopravvivono ad un arresto cardiaco (Classe IA) oppure che sono ad alto  rischio di morte cardiaca improvvisa (Classe I A/B)(4). Nonostante le terapie elettriche erogate dal defibrillatore possano  trattare efficacemente le aritmie ventricolari, non sono “curative” cioè non eliminano il substrato aritmico responsabile dell'innesco dell'aritmia, ed è riportato in letteratura che gli shock erogati dal defibrillatore, anche se appropriati correlano con un aumento della mortalità (5). Da ciò la necessità di un trattamento alternativo e talora anche risolutivo come l'ablazione transcatetere dei foci responsabili dell'innesco delle aritmie.

Recenti studi (4-5), hanno evidenziato come tale approccio terapeutico sia in grado di ridurre gli   eventi aritmici in pazienti resistenti alla terapia medica, migliorandone la prognosi  in termini di     mortalità e morbidità.

Nel caso clinico riportato, l'assenza di cause organiche responsabili delle aritmie, ha fatto protendere per una diagnosi di tachicardia ventricolare idiopatica; l'impossibilità di riconoscere una causa, non ha permesso un trattamento eziologico mirato; si è pertanto deciso di impiantare un defibrillatore in prevenzione secondaria al fine di evitare che un nuovo episodio potesse essere fatale. Il management terapeutico, potrebbe completarsi quindi, con uno studio elettrofisiologico di induzione dell'aritmia oppure mediante metodica di pace-mapping per  l' ablazione del focus  che ne è responsabile, al fine di ridurre le recidive e migliorare la prognosi.

 

Figura 1

 

Figura 2

 

Figura 3

 

Figura 4

 

Figura 5-6

 

 

 

Bibliografia

  1. Mendis SPP, Norrving B. Global Atlas on Cardiovascular Disease Prevention and Control. Geneva: World Health Organization, 2011.
  2. Van der Werf C, Hendrix A, Birnie E, Bots ML, Vink A, Bardai A, Blom MT, Bosch J, Bruins W, Das CK, Koster RW, Naujocks T, Schaap B, Tan HL, de Vos R, de Vries P, Woonink F, Doevendans PA, van Weert HC, Wilde AA, Mosterd A, van Langen IM. Improving usual care after sudden death in the young with focus on inherited cardiac diseases (the CAREFUL study): a community-based intervention study. Europace 2015 Apr 1. pii: euv059 [Epub ahead of print].
  3. United Nations Economic Commission for Europe. UNECE statistical database. Available at http://w3.unece.org/pxweb.
  4. Andrea Natale, antonio Raviale et al. Venice Chart International Consensus Document on Ventricular Tachycardia/ Ventricular Fibrillation Ablation. Journal of Cardiovascular Electrophysiology. Vol 21- n 3- March 2010
  5. Silvia G. Priori,Carina Blomstro¨ m-Lundqvist et al.2015 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. The Task Force for the Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

editoriale

La prevenzione della Morte Improvvisa: le nuove Linee Guida 2015 della Società Europea di Cardiologia (ESC)

 

 

Dott. Eraldo Occhetta
Struttura Semplice di Elettrofisiologia e Cardiostimolazione
Dipartimento Cardiologico AOU Maggiore della Carità, Novara
eraldo.occhetta@maggioreosp.novara.it

 

 

La morte improvvisa è tuttora un fenomeno epidemico di importante rilevanza sociale.

Ancora oggi si stima che in Italia ogni anno circa 50.000 persone muoiono improvvisamente; la maggior parte di queste persone soffrono di cardiopatie che non erano note fino al momento del tragico evento e quasi sempre la causa della morte è un arresto cardiaco da tachiaritmie ventricolari maligne (tachicardie ventricolari, torsioni di punta, fibrillazioni ventricolari).

I progressi diagnostici e terapeutici degli ultimi anni sono stati indirizzati a cercare di prevenire questo fenomeno, cercando di individuare per tempo almeno 3 categorie di pazienti:

1. soggetti con una cardiopatia ischemica sintomatica o asintomatica: in questi casi l’intervento medico è finalizzato fondamentalmente a curare e prevenire l’evoluzione della cardiopatia ischemica verso forme di infarto miocardico fatale;

2. soggetti in cui la funzione cardiaca è stata compromessa da infarti miocardici o cardiomiopatie dilatative: in questi casi il rischio di morte improvvisa è alto è l’impianto di un Defibrillatore (chiamato comunemente ICD) può salvare il paziente quando si verificasse un evento aritmico potenzialmente fatale;

3. infine soggetti che hanno alterazioni cardiache genetiche o strutturali ereditarie con un alto rischio di sviluppare gravi e fatali aritmie ventricolari (esempi sono la sindrome di Brugada, la sindrome del QT lungo o del QT corto, cardiomiopatie ipertrofiche, displasie aritmogene del ventricolo destro o sinistro, miocardio “non compatto”, …): anche in questo caso l’applicazione di un Defibrillatore ICD preventivo può salvare vite spesso giovani.

Nonostante questi sforzi, che implicano anche un notevole impegno economico per l’alto costo delle procedure diagnostiche e terapeutiche, ancora non si può dire che la battaglia alla morte improvvisa sia vinta.

Il mondo scientifico cardiologico e aritmologico ne è ben conscio, tanto che si è cercato di fare il punto della situazione con un documento di larga portata redatto con la collaborazione dei più importanti opinion leader europei.

Sull’European Heart Journal, organo ufficiale della Società Europea di Cardiologia, è stato recentemente pubblicato un importante documento: le nuove Linee Guida per il trattamento di pazienti con aritmie ventricolari e per la prevenzione della morte improvvisa.

Commentare questo documento sarebbe impossibile, così come cercare di riassumerlo.

Proprio per la loro natura di Linee Guida, costituiscono un preciso e completo rifermento di consultazione e arricchimento culturale che merita una lettura completa.

Tutti gli argomenti vengono organicamente trattati:

1. La definizione, l’epidemiologia e le prospettive future per la prevenzione della morte improvvisa

2. L’approccio alle terapie delle aritmie ventricolari

3. Il significato delle aritmie e la loro prevenzione nell’ambito della cardiopatia ischemica

4. Il contesto aritmologico nel paziente con disfunzione ventricolare sinistra, con o senza scompenso cardiaco

5. Le sindromi aritmogene congenite

6. Le aritmie nel paziente pediatrico o con cardiopatie congenite

7. Le tachicardie e fibrillazioni ventricolari nel cuore strutturalmente sano

8. Le aritmie nel contesto di malattie cardiache infiammatorie, reumatiche o valvolari

9. Le aritmie in pazienti particolari (psichiatrici o neurologici, in gravidanza, nella sleep apnea, da tossicità farmacologica, in pazienti con trapianto cardiaco, in atleti, nel Wolff-Parkinson-White, negli anziani e in pazienti terminali).

 

L’unico commento sensato che si può fare è che tutti gli aspetti sono toccati e sviscerati, con indicazioni precise e schematizzate nelle note classi di indicazione:

• Classe I: unanimità di indicazione

• Classe II: possibilità di indicazione (“raccomandata” o “should be” nella Classe IIa,  possibilista o “could be” nella Classe IIb)

• Classe III: unanimità nella “controindicazione”

Accompagnate dalla definizione del livello di evidenza:

• A (indicazione scaturita da molteplici “trials” randomizzati)

• B (indicazione scaturita da 1 trial randomizzato o da studi o registri non randomizzati)

• C (indicazione scaturita dall’opinione di esperti, ma non supportata da studi o registri).

 

La lettura di questo importante documento è impegnativa (sono 87 pagine!); ma sapere bene come stanno le cose oggi vuol dire dare a tutti i nostri pazienti la chance di non morire improvvisamente ed immeritatamente!

 

Per favorire la lettura vi alleghiamo il link che vi apre direttamente il documento in PDF. Da leggere, tenere e consultare in ogni momento in cui si voglia un chiarimento o consiglio.

 

http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/ehj/36/41/2793.full.pdf

 

Se poi la lettura di questo documento farà crescere un dibattito di approfondimento, nei prossimi numeri della Nuova Informazione Cardiologica ci torneremo...

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

leading article

 

Sequenziamento di 100 geni candidate in giovani vittime di morte cardiaca improvvisa con anomalie strutturali del cuore


Dott. Gianluca Quirino
SC Cardiologia. PO SS. Annunziata, Cosenza
quirino@me.com

 

 

Da Hertz CL, Christiansen SL, Ferrero-Miliani L, et al, Next-generation sequencing of 100 candidate genes in young victims of suspected sudden cardiac death with structural abnormalities of the heart, Int J Legal Med 2015-9;1261-8

 

Introduzione

Lo scopo di questo interessante lavoro pubblicato nel Settembre 2015 sull'International Journal of Legal Medicine, è quello di valutare l’utilità, come supporto alla tradizionale medicina forense, dell’analisi genetica eseguita su più geni e con sistemi di sequenziamento del DNA di seconda generazione (NGS, Next Generation Sequencing). Nel lavoro in oggetto, questa analisi è stata eseguita su 72 soggetti di età < 50 anni, vittime di sospetta morte cardiaca improvvisa e nei quali non erano state rilevate anomalie cardiache strutturali diagnostiche al riscontro autoptico.

I sistemi di sequenziamento del DNA di seconda generazione, permettono di analizzare in maniera parallela e contemporanea, la sequenza nucleotidica di milioni di frammenti di DNA da un unico campione e in tempi estremamente brevi (<24 ore).

Nel lavoro pubblicato sono stati utilizzati due sistemi NGS, HaloPlex Target Enrichment (Agilent, USA) e MiSeq (Illumina, USA) con i quali sono stati analizzati 100 geni noti per essere associati a CMP ereditarie e malattie dei canali ionici.

Materiali

In un periodo compreso tra il 2009 ed il 2011, sono state eseguite presso il Dipartimento di Medicina Forense dell’Università di Copenaghen, 829 autopsie. Nel 42% dei casi (348), la causa della morte fu attribuita a cause naturali e, di questi, il 17% (142) fu identificato come “sospetta” morte cardiaca improvvisa, definizione, questa, che prevedeva la presenza di anomalie cardiache strutturali aspecifiche o non diagnostiche ed una diagnosi post-mortem di cardiomiopatia; furono ovviamente escluse altre cause che avrebbero potuto determinare la morte.

Sono stati esclusi dallo studio pazienti con SUD (Sudden Unexplained Death), quelli con miocarditi, valvulopatie primitive, cardiopatia ischemica e patologie dell’aorta. Tutte le procedure autoptiche e gli esami tossicologici (se indicati), furono eseguite secondo linee guida adottate della Sezione di Patologia Forense dell’Università di Copenaghen.

La diagnosi di ARVC fu posta seguendo i criteri della International Task Force del 2010 (1), quella della HCM fu soddisfatta in presenza di aumento di peso del cuore e ipertrofia asimmetrica del VS, associata o meno ad alterazioni strutturali del VS (disarray o fibrosi interstiziale) (2).

Sulla base dei sopracitati criteri di inclusione, 72 pazienti furono inclusi nello studio.

 

Metodi

Sono stati studiati 100 geni (tabella 1), tutti noti per essere associati a cardiomiopatie o malattie dei canali ionici, utilizzando tecniche di sequenziamento di seconda generazione (NGS, Next-Generation Sequencing).

Il DNA dei 72 pazienti arruolati nello studio, è stato estratto dal sangue (66 pz), dal muscolo fresco congelato (4 pz) e dalla milza (2 pz), usando il Biorobot EZI e l’EZI DNA Investigator Kit (Quiagen, Stockach, Germany). I geni studiati sono stati poi isolati utilizzando una versione “customizzata” del sistema HaloPlex Target Enrichment (Agilent, USA) e successivamente quantizzati con il Quantifier Human DNA Quantification Kit (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA); il sequanziamento del DNA  è stato seguito con MiSeq (Illumina, USA), sequanziatore di seconda generazione.

La presenza, in questi geni, di mutazioni Missense, Nonsense, Splice-site e di piccole IndDels (Insertion/Deletion), sono state annotate e valutate con i sistemi Alamut Batch v1.2.0 e Alamut Visual v2.5 (Interactive Biosoftware, France). Tali varianti genetiche con possibili effetti funzionali, sono state scelte in base alla probabilità di patogenicità (malattia), alla frequenza <1% nella popolazione di riferimento, e alla associazione con patologie cardiache riportate nel Human Genome Mutations Database (HGMD) (3).

Le singole varianti, sono state valutate e classificate da due differenti medici, in modo indipendente, riguardo alla possibilità di avere o meno un effetto funzionale, o di avere un effetto non noto. Tale valutazione è stata basata sulla revisione della letteratura e del database disponibile, in accordo con lineeguida su questo argomento (4).

 

Risultati

Caratteristiche della popolazione

Hanno soddisfatto pienamente i criteri di inclusione 72 pazienti, 50 dei quali (69%) maschi e con una età media al momento del decesso di 41 anni (range 1-50). In 20 pazienti (28%) la morte era avvenuta durante il sonno, in 14 (19%) a riposo, in 8 (11%) durante o dopo attività fisica e in 28 (39%) non erano noti i modi del decesso. Il 31% dei pazienti aveva presentato sintomi prima della morte.

In 20 casi (28%), è stata fatta diagnosi di Cardiomiopatia (CMP) da parte dei patologi forensi; 14 avevano una Cardiomiopatia Aritmogena del Ventricolo destro (ARVC) e 6 una Cardiomiopatia Ipertrofica (HCM). Nei rimanenti 52 pazienti (72%), erano state riscontrate, all’autopsia, anomalie strutturali non diagnostiche e/o aspecifiche del cuore. Il gruppo di pazienti affetti da CMP era di più giovane età rispetto a quelli senza anomalie strutturali specifiche (32 vs 42 anni, p=0.004) e il decesso era avvenuto principalmente durante esercizio fisico (6 pz vs 2 pz, p=0.005).

 

Caratteristiche genetiche

1. Pazienti con CMP

I test genetici eseguiti nei 20 pazienti con diagnosi di CMP, hanno evidenziato la presenza di 12 varianti genetiche con probabili effetti funzionali in 7 pazienti (35%). L’età media al momento della morte era di 31 anni (range 21-42) e 4 (57%) erano di sesso maschile. In 4 pazienti (20%) erano presenti varianti genetiche di geni associati a CMP e in 3 pazienti (15%) di geni associati sia a CMP sia a malattie dei canali ionici. Entrando nello specifico della casistica, dei 14 pazienti affetti da ARVC, solo 5 avevano varianti genetiche funzionali, e, di questi, solo 2 di geni codificanti per le proteine dei desmosomi. Dei 6 pazienti con HCM, solo 2 avevano varianti genetiche funzionali di geni coinvolti con la sintesi delle proteine sarcomeriche (tabella 2).

2. Pazienti con anomalie cardiache strutturali non diagnostiche

In questo gruppo, composto da 52 pazienti, 15 di essi (29%) avevano varianti genetiche funzionali e, di questi, 2 avevano più di una variante in uno o più geni (tabella 3). L’età media al momento della morte era di 45 anni (range 1-50) e 9 (60%) erano di sesso maschile. In 7 pazienti (14%) erano presenti varianti genetiche di geni associati a CMP e in 8 pazienti (15%) di geni associati a malattie dei canali ionici. In 28 pazienti (54%) fu riscontrata ipertrofia isolata o associata a fibrosi e/o infiltrazione adiposa; all'interno di questo gruppo di pazienti, 11 individui (39%) avevano varianti genetiche funzionali che erano equamente distribuite tra geni associati a CMP e malattie dei canali ionici. In 14 pazienti (27%) fu riscontrata fibrosi isolata o sostituzione fibro-adiposa; in 3 di essi (21%) erano presenti varianti genetiche associate a malattie dei canali ionici. In nessuno dei pazienti con infiltrazione adiposa isolata o dilatazione delle camere cardiache, furono riscontrate varianti genetiche funzionali (tabella 4).

 

Discussione

La prima ed importante conclusione che gli autori traggono dallo studio è che estendendo l’analisi genetica ad un numero maggiore di geni, la possibilità di identificare varianti funzionali è decisamente aumentata, risultando, da un confronto con i dati in letteratura, più che raddoppiata (5-7).
La seconda è che la percentuale di varianti genetiche nei due gruppi studiati è sostanzialmente simile, essendo del 35% in quelli con diagnosi di cardiomiopatia e del 29% nei pazienti con anomalie strutturali non diagnostiche, differenza, questa, statisticamente non significativa (p=0.8) (figura 1).

 

Cardiomiopatie

Nel gruppo dei pazienti con CMP, le varianti genetiche funzionali erano principalmente riscontrate in geni associati alla CMP stessa. Questa relazione diretta genotipo-fenotipo non era però presente in tutti i 5 pazienti con ARVC; solo 2 di essi, infatti, presentavano varianti genetiche associate a geni che codificano per i desmosomi, mentre nei rimanenti tre casi furono riscontrate varianti associate a Cardiomiopatia Dilatativa (DCM) (LMNA, LBD3). Questo dato conferma l’overlap (peraltro noto) tra la DCM e la ARVC e sottolinea ancora una volta come, nei casi di sospetta CMP, sia estremamente utile eseguire una analisi genetica su un ampio numero di geni e non solo su quelli associati ad una specifica CMP.

 

Alterazioni cardiache non diagnostiche:
cardiomiopatie o malattie dei canali ionici?

Nel gruppo dei pazienti (52) senza anomalie strutturali del cuore, la percentuale di varianti genetiche funzionali era equamente distribuita tra geni associati a CMP (47%) e geni associati a malattie dei canali ionici (53%), risultato, quello riguardante le canalopatie, in linea con quanto gia’ documentato recentemente in letteratura (6, 8). Precedenti lavori eseguiti su geni associati a malattie dei canali ionici, hanno mostrato una percentuale di varianti genetiche piu’ bassa, compresa tra l’11 ed il 26% (9-12); questo perchè erano stati analizzati solo i geni associati alle più comuni malattie dei canali ionici come la LQTS, la Sy di Brugada e la CPVT. In 2 recenti studi pubblicati nel 2014 e nei quali e’ stato eseguito l’intero sequenziamento degli esoni (Whole-Exome Sequencing) in vittime di SUD con minime o nessuna alterazione strutturale del cuore, sono state evidenziate varianti di geni associati a cardiomiopatie in 4 (14%) e in 6 (43%) soggetti rispettivamente (13-14). Da quanto detto e da quanto evidenziato dallo studio, si può dunque dedurre che: 1. le cardiomiopatie possono presentarsi con morte aritmica anche in fasi precoci, quando cioe’ non sono ancora evidenti le anomalie strutturali tipiche della malattia e 2. le anomalie cardiache aspecifiche, riscontrate in pazienti con varianti genetiche associate solo a malattie dei canali ionici, sono alterazioni non significative, riscontrabili anche in cuori normali. Anche in questo gruppo di pazienti, quindi, l’analisi di più geni (in questo caso associati a CMP e malattie dei canali ionici), in aggiunta ai risultati ottenuti dalla medicina forense, ha permesso di chiarire la possibile causa di morte in questi soggetti.

 

Varianti genetiche multiple

Globalmente 22 paz (31%) avevano varianti genetiche funzionali e 5 di essi (23%) avevano più di una variante in uno o più geni. Nel gruppo delle CMP, metà dei pazienti con genotipo positivo, avevano varianti associate a geni per CMP e per malattie dei canali ionici, condizione questa associata ad un aumentato rischio di morte aritmica (anomalie dei canali ionici nel contesto di una cardiopatia strutturale). Il significato di queste numerose varianti, tuttavia, resta ancora non del tutto chiaro.

 

Limiti

I dati pubblicati riguardano solo i casi del Dipartimento di Medicina Forense di Copenaghen, sono retrospettivi e spesso senza informazioni cliniche o schede ospedaliere precedenti alla morte.

Nel lavoro non è stato valutato l’impatto patogeno di tali varianti genetiche per il quale sono necessari studi di segregazione e studi funzionali.

I risultati pubblicati, pur non essendo verificati con altri metodi di sequenziamento, sono di elevata qualità e affidabilità visto che la maggior parte delle regioni target è stata valutata.

 

Commento

La morte cardiaca improvvisa (SCD) è tra le cause più frequenti di morte improvvisa "non spiegata" SUD, Sudden Unexplained Death) in pazienti di età < 50 anni ed è principalmente causata da cardiomiopatie, malattie dei canali ionici e forme giovanili di cardiopatia ischemica. Da studi pubblicati è emerso come con l’autopsia sia possibile riscontrare anomalie strutturali del cuore in circa 2/3 dei casi (15) e come, nella metà di questi, la causa della morte sarebbe attribuibile ad una malattia cardiaca geneticamente trasmissibile. Tuttavia non è sempre possibile formulare una chiara diagnosi post-mortem per l’assenza di anomalie cardiache diagnostiche, macroscopiche e/o ultrastutturali, nonostante la corretta esecuzione dell’autopsia (16-17). Nel caso di negatività della stessa, è indicata la cosi detta “autopsia molecolare”, intesa come analisi genetica post-mortem che, se positiva per geni legati a cardiopatie ereditarie, renderebbe necessario uno screening sui familiari di primo grado della vittima. Nella maggior parte degli studi eseguiti in passato, le analisi genetiche hanno principalmente riguardato geni codificanti per le più comuni malattie dei canali ionici come la LQTS, la Sy di Brugada e la Tachicardia Ventricolare Polimorfa Catecolaminergica (CPVT), risultando positive rispettivamente nel 75%, 20% e 50-60% dei casi (18). L’analisi genetica eseguita con tecniche di sequanziamento del DNA, oltre ad essere una procedura complessa, ha delle problematiche sostanzialmente legate ai costi e ai tempi di esecuzione della procedura stessa. Il primo grande investimento è stato lo Human Genome Project costato circa 3 miliardi di dollari, terminato nel 2003 e durato 13 anni. Human Genome Project fu condotto con le tecniche di sequenziamento di Sanger (tecnica di prima generazione), che, sviluppata nel 1975, è stata considerata il gold standard delle metodiche di sequenziamento per circa 25 anni.

La sempre maggiore richiesta di tecnologie low-cost e con tempi di esecuzione brevi, hanno portato allo sviluppo di metodiche di “Next Generation Sequencing” o tecniche di sequenziamento di nuova generazione. Queste nuove tecnologie sono caratterizzate dall’avere elevata velocità di analisi ed elevati “Throughput” (quantità di dati che la strumentazione può fornire in un periodo di tempo); questo rende possibile l’analisi di migliaia di sequenze (Gigabasi) anche in maniera contemporanea (sequenziamento in parallelo), riducendo i tempi di esecuzione dell’esame ed i costi del stesso, obiettivo questo ultimo raggiunto se si considera l’andamento negli ultimi anni (figura 2).

Il lavoro di Hertz e coll, si propone di valutare l’utilità di queste tecnologie di DNA Sequencing di nuova generazione (NGS) in ausilio alla medicina forense, per la valutazione di vittime di SCD senza anomalie cardiache diagnostiche al riscontro autoptico.

Un primo commento al lavoro, può essere fatto sul risultato dell’autopsia, diagnostica, in questa casistica, in circa 1\3 dei casi (28%); questi risultati non sono del tutto in linea con i dati di letteratura i quali hanno mostrato come in più dei 2\3 dei casi, all’autopsia vengano riscontrate anomalie in qualche modo significative o diagnostiche (19). La ragione di ciò potrebbe risiedere nel fatto che lo studio si riferisce solo a questa particolare popolazione di individui studiati, condizione descritta dagli stessi Autori come un limite del lavoro.

Il vantaggio offerto da queste metodiche di sequenziamento del DNA di seconda generazione, è, come già detto, quello di poter studiare contemporaneamente ed in tempi brevi, un ampio gruppo di geni che codificano anche per diverse patologie; nel caso del lavoro in oggetto sono stati studiati 100 geni noti per essere associati a  cardiomiopatie e malattie dei canali ionici. Mediante l’Autopsia molecolare” così eseguita, è stato possibile identificare delle varianti genetiche con possibili effetti funzionali, anche in assenza di chiari “fenotipi strutturali” al riscontro autoptico. Tali varianti sono state ritrovate nel 31% dei casi studiati e riguardavano geni associati sia a cardiomiopatie sia a malattie dei canali ionici. Il dato interessante emerso dallo studio era che nei due gruppi di pazienti, quelli cioè senza anomalie strutturali diagnostiche e quelli con cardiomiopatie, le percentuali di varianti genetiche con possibili effetti funzionali era sostanzialmente simile, 29% e 35% rispettivamente. Nel gruppo di pazienti con cardiomiopatie, è stato visto come non esisteva sempre un chiaro rapporto tra il “genotipo” ed il “fenotipo” (solo 2 dei 5 pazienti con ARVC avevano varianti associate a geni che codificavano per i desmosomi) e che in alcuni casi potevano esistere delle forme cosi dette “overlap” (sempre nei pazienti con ARVC sono state documentate varianti associate a geni che codificavano per la cardiomiopatia dilatativa). Analizzando invece i pazienti senza anomalie strutturali diagnostiche del cuore, le varianti genetiche erano equamente distribuite tra geni associati a CMP (47%) e geni associati a malattie dei canali ionici (53%). Ciò potrebbe voler dire che una morte aritmica è possibile anche nelle fasi iniziali di una cardiomiopatia, quando cioè non sono ancora presenti le anomalie strutturali tipiche di quella malattia (varianti genetiche associate a CMP) e che le anomalie strutturali aspecifiche presenti in soggetti con varianti genetiche associate solo a malattie dei canali ionici, siano realmente aspecifiche, potendosi riscontrare anche in cuori normali.

L’approccio metodologico proposto dagli autori del lavoro, autopsia “tradizionale” e autopsia “molecolare” (eseguita con tecniche di sequenziamento di seconda generazione (NGS)), è sicuramente ottimo e pertanto dovrebbe essere applicato in larga scala, soprattutto ai soggetti nei quali la cause della morte resta non spiegata.  Dai dati di letteratura, tuttavia, emerge come il numero totale di autopsie sia in netta riduzione, essendo eseguita in meno del 10% di tutti i pazienti deceduti negli USA (20) (figura 3) ed in meno dell’1% in Francia. Le cause di ciò possono essere molteplici; motivazioni legislative (in alcuni paesi è obbligatorio il consenso dei parenti), motivazioni di tipo socio-culturali (l’autopsia, nell’immaginario collettivo, è ancora una procedura non del tutto accettata, specie dai familiari delle vittime), motivazioni legata al timore da parte del clinico di potersi trovare coinvolto in dispute di carattere medico-legale per diagnosi errate o mancate (21) e, in ultimo ma non meno importante, motivazioni di carattere economico, visto l’impatto che questo esame ha sul budget della struttura che lo richiede (22). Il superamento (parziale o totale) di tutti questi ostacoli, aumenterebbe probabilmente il numero di autopsie, consentendo così importanti passi in avanti nella diagnosi delle morti inspiegate, a beneficio soprattutto dei parenti di primo grado delle vittime. Se poi all’autopsia tradizionale si associano anche metodiche di “autopsie molecolari” veloci e relativamente poco costose (sequenziatori di terza generazione, Single-Molecule Sequencing, sono già in uso), questo beneficio sarebbe ovviamemte ancora maggiore.

E’ ovvio che uno screening genetico così ampio, esteso anche a geni associati a malattie differenti, pur consentendo di ottenere una mole decisamente maggiore di dati, permette di individuare anche delle varianti genetiche la cui patogenicità (e quindi “significato clinico”) possa essere non del tutto nota. L’auspicio per il futuro sarà, oltre a quanto detto riguardo all’autopsia, anche quello aumentare il livello di conoscenza del valore “patogeno” di queste varianti genetiche, tutto questo con la speranza che un numero sempre maggiore di “Sudden Unexplained Death" possano diventare “Sudden Cardiac Death", con le ovvie (e per quanto possibili positive) ripercussioni sui familiari di questi pazienti.

 

Bibliografia

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Tabella 1

 

Tabella 2

 

Tabella 3

 

Tabella 4

 

Figura 1

 

Figura 2

 

Figura 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

focus on

 

Morte improvvisa


A cura di Gabriele Dell'Era
SSC Universitaria di Cardiologia, AOU Maggiore della Carità, Novara
gdellera@gmail.com

 

 

Utilità del defibrillatore indossabile in pazienti con nuova diagnosi
di cardiomiopatia: esperienza decennale di un singolo centro

Contesto: il defibrillatore indossabile (WCD) è emerso come strumento di protezione dalla morte improvvisa per pazienti con nuova diagnosi di cardiomiopatia non ischemica (NICM) o ischemica (ICM) in attesa della rivalutazione della funzione ventricolare.

Obiettivi: questo studio ha cercato di valutare in maniera indipendente il rischio di terapie appropriate da WCD in pazienti con nuova diagnosi di NICM e ICM.

Metodi: sono stati analizzati i referti medici di tutti i pazienti cui veniva prescritto WCD presso il Centro promotore tra giugno 2004 e maggio 2015 (n=639), focalizzandosi sui 254 pazienti con NICM e sui 271 pazienti con ICM di nuova diagnosi. Sono stati esclusi i pazienti con un precedente defibrillatore impiantabile o aritmie ventricolari sostenute (n=114). L’endpoint primario erano le terapie appropriate da WCD.

Risultati: il tempo di utilizzo mediano del WCD era 61 giorni (range interquartile 25-102 giorni) per paziente e 22 ore/die (range interquartile 17-23 ore/die). Durante 56,7 anni-paziente, 0 pazienti con NICM hanno ricevuto uno shock appropriato da WCD, mentre 3 (1,2%) hanno ricevuto uno shock inappropriato. Durante 46,7 anni-paziente, 6 (2,2%) pazienti con ICM hanno ricevuto uno shock appropriato; 5 sono sopravvissuti all’episodio e 4 sono sopravvissuti alla dimissione ospedaliera. Tutti i 6 pazienti con shock appropriato erano maschi con durata di QRS >120 ms. Due (0,7%) pazienti con ICM hanno ricevuto uno shock inappropriato.

Conclusioni: in questo studio retrospettivo indipendente il rischio di terapie appropriate da WCD in pazienti con nuova diagnosi di NICM era minimo. L’uso routinario di WCD in questa popolazione dovrebbe essere valutato prospetticamente. Il rischio di terapie appropriate in ICM di nuova diagnosi era comparabile a quanto osservato in studi osservazionali precedenti.

 

Singh M, Wang NC, Jain S, et al, Utility of the Wearable Cardioverter-Defibrillator in Patients With Newly Diagnosed Cardiomyopathy: A Decade-Long Single-Center Experience, J Am Coll Cardiol. 2015 Dec 15;66(23):2607-2613.

 

 

Amiodarone vs altre terapie farmacologiche per la prevenzione
della morte cardiaca improvvisa

Contesto: la morte cardiaca improvvisa (SCD) è una delle cause più importanti di morte cardiaca. Ci sono due strategie principali per prevenirla: gestire i fattori di rischio cardiovascolare e ridurre il rischio di aritmie ventricolari. I defibrillatori impiantabili (ICD) costituiscono la terapia standard sia per la prevenzione primaria che per quella secondaria; tuttavia, non sono ampiamente disponibili in contesti con risorse limitate. L’antiaritmico amiodarone è stato proposto come alternativa all’ICD.

Obiettivi: valutare l’efficacia dell’amiodarone per la prevenzione primaria o secondaria di SCD a confronto con placebo o nessuna terapia o qualunque altra terapia antiaritmica in partecipanti ad alto rischio (prevenzione primaria) o ripresi da arresto cardiaco o sincope per tachicardia ventricolare/fibrillazione ventricolare (VT/VF; prevenzione secondaria).

Metodi di ricerca: abbiamo effettuato una ricerca all’interno del registro centrale degli studi controllati Cochrane (CENTRAL) e nei database MEDLINE (OVID), EMBASE (OVID), CINAHL (EBSCO) e LILACS il 26 marzo 2015. Abbiamo revisionato la lista bibliografica degli studi inclusi e di revisioni selezionate sull’argomento, contattato gli autori degli studi inclusi, vagliato congressi di rilievo e cercato in registri di studi in corso di svolgimento. Non abbiamo applicato alcuna restrizione di lingua.

Criteri di selezione: studi randomizzati e quasi-randomizzati che valutassero l’efficacia di amiodarone vs placebo, nessuna terapia o altri antiaritmici in adulti. Per la prevenzione primaria, abbiamo considerato i partecipanti ad elevato rischio di SCD. Per la prevenzione secondaria, abbiamo considerato i partecipanti ripresi da arresto cardiaco o sincope causata da aritmie ventricolari.

Raccolta dei dati e analisi: due autori hanno valutato gli studi per l’inclusione in maniera indipendente ed hanno estratto i dati rilevanti. Abbiamo contattato gli autori degli studi per i dati mancanti. Abbiamo effettuato una metanalisi utilizzando un modello random-effects. Abbiamo calcolato i rapporti di rischio (RR) per risultati dicotomici con intervalli di confidenza (CI) al 95%. Tre studi comprendevano più di un confronto.

Risultati principali: abbiamo incluso 24 studi (9997 partecipanti). Diciassette studi valutavano amiodarone per la prevenzione primaria, 6 per la secondaria. Solo 3 studi utilizzavano un ICD in concomitanza ad amiodarone per il confronto (tutti in prevenzione secondaria). Per la prevenzione primaria, l’amiodarone confrontato al placebo o a nessuna terapia (17 studi, 8383 partecipanti) riduceva la SCD (RR 0,76%; 95% CI 0,66-0,88), la mortalità cariaca (RR 0,86; 95% CI 0,77-0,96) e la mortalità per tutte le cause (RR 0,88; 95% CI 0,78-1,00). La qualità dell’evidenza era bassa. A confronto con altri antiaritmici (3 studi, 540 partecipanti), l’amiodarone riduceva la SCD (RR 0,44; 95% CI 0,19-1,00), la mortalità cardiaca (RR 0,41; 95% CI 0,20-0,86) e la mortalità per tutte le cause (RR 0,37; 95% CI 0,18-0,76). La qualità dell’evidenza era moderata. Per la prevenzione secondaria, l’amiodarone a confronto con placebo o nessuna terapia (2 studi, 440 partecipanti) incrementava il rischio di SCD (RR 4,32; 95% CI 0,87-21,49) e la mortalità per tutte le cause (RR 3,05; 1,33-7,01). Tuttavia, la qualità dell’evidenza era molto bassa. A confronto con altri antiaritmici (4 studi, 839 partecipanti) l’amiodarone aumentava il rischio di SCD (RR 1,40; 95% CI 0,56-3,52, qualità di evidenza molto bassa), ma non c’era alcun effetto sulla mortalità per tutte le cause (RR 1,03; 95% CI 0,75-1,42; qualità di evidenza bassa). L’amiodarone era associato ad un aumento di eventi avversi polmonari e tiroidei.

Conclusioni degli autori: c’è una qualità di evidenza da bassa a moderata che l’amiodarone riduca SCD e la mortalità cardiaca e per tutte le cause quando confrontato con placebo o nessuna terapia in prevenzione primaria, ed i suoi effetti sono superiori agli altri antiaritmici. Non è chiaro se l’amiodarone riduca o incrementi il rischio di SCD e mortalità per la prevenzione secondaria poiché la qualità dell’evidenza era molto bassa.

 

Claro JC, Candia R, Rada G, et al, Amiodarone versus other pharmacological interventions for prevention of sudden cardiac death, Cochrane Database Syst Rev. 2015 Dec 8;12

 

 

Valore prognostico di imaging per innervazione simpatica cardiaca
utilizzando dati di follow-up a lungo termine: scompenso cardiaco
a genesi ischemica vs nonischemica

Contesto: sebbene esistano svariati determinanti prognostici noti nello scompenso cardiaco (HF), il rischio individuale può variare, particolarmente tra genesi ischemica e non ischemica dello scompenso. Questo studio ha valutato la differenza di efficacia prognostica di imaging con 123I-meta-iodobenzilguanidina (MIBG) tra le due eziologie.

Metodi e risultati: tutti i 1322 pazienti con HF sono stati arruolati e seguiti per un massimo di 10 anni. I pazienti con HF sono stati divisi in due gruppi: uno ischemico (n=362) ed uno nonischemico (n=960); l’analisi dei dati è stata condotta con un modello di rischio proporzionale di Cox. Durante 10 anni di follow-up, 296 (22,4%) dei 1322 pazienti sono morti; i tassi di mortalità erano 21,8% e 22,6% per il gruppo ischemico e nonischemico rispettivamente. Il gruppo ischemico aveva una maggior prevalenza di morte improvvisa ed infarto miocardico acuto letale ed il gruppo nonischemico aveva un più elevato tasso di morte per scompenso. All’analisi multivariata proporzionale di Cox utilizzando variabili categoriche, nel gruppo ischemico un ritardato rapporto cuore-mediastino (HMR; p<0,0001), l’età (p=0,0002) e la FE ventricolare sinistra (p=0,03) erano i predittori indipendenti significativi di eventi letali. Nel gruppo nonischemico un ritardato HMR (p<0,0001), la classe NYHA (p<0,0001) e l’età (p<0,0001) erano determinanti significativi di eventi letali.

Conclusioni: l’imaging cardiaco con MIBG ha un valore prognostico praticamente identico in HF ischemico e nonischemico, indipendente dalla causa di morte cardiaca.

 

Matsuo S, Nakajima K, Nakata T, Prognostic Value of Cardiac Sympathetic Nerve Imaging Using Long-Term Follow-up Data- Ischemic vs. Non-Ischemic Heart Failure Etiology, Circ J. 2015 Dec 4. [Epub ahead of print]

 

 

Trend nazionali di impiego di terapia di resincronizzazione cardiaca
con o senza defibrillatore impiantabile

Contesto:  i candidati a terapia di resincronizzazione cardiaca (CRT) possono ricevere un pacemaker biventricolare (CRT-P) o un defibrillatore biventricolare (ICD; CRT-D). La selezione del dispositivo ottimale rimane complessa poiché il beneficio di un ICD potrebbe non essere uniforme, specialmente in pazienti con rischi competitivi di morte non improvvisa.

Metodi e risultati: in questo studio cross-sezionale che ha utilizzato il database nazionale americano sui ricoveri, abbiamo identificato 311086 ricoveri associati ad impianto di CRT tra il 2006 ed il 2012. Il tipo di dispositivo più comune era CRT-D (86,1%), compreso nei pazienti con età ≥75 anni con 5 o più comorbidità di Elixhauser (75,5%). I predittori alla multivariata di impianto di CRT-D comprendevano fattori demografici, clinici e geografici: aritmia ventricolare precedente (RR 1,14, 95% CI 1,13-1,14), cardiopatia ischemica (RR 1,11; 95% CI 1,10-1,11), sesso maschile (RR 1,10; 95% CI 1,09-1,10), razza nera (RR 1,06; 95% CI 1,04-1,07) e regione geografica nordorientale (RR 1,06; 95% CI 1,04-1,09). C’era variazione significativa interospedaliera nell’utilizzo di CRT-D (range di percentili 10-90, dal 72,9 al 98,0% di CRT-D).

Conclusioni: la maggior parte dei pazienti in questa coorte americana contemporanea è stata sottoposta ad impianto di CRT-D. I predittori di impianto di CRT-D comprendevano fattori demografici, clinici e geografici. In sottogruppi di pazienti con una previsione di beneficio attenuato da ICD (adulti anziani con multiple comorbidità), CRT-D rimaneva il dispositivo dominante. Una comprensione migliore dei determinanti della scelta del dispositivo può aiutare nella decisione ed in definitiva allineare il rischio del paziente ai benefici garantiti dal dispositivo al momento dell’impianto di CRT.

 

Lindvall C, Chatterjee NA, Chang Y, et al, National Trends in the Utilization of Cardiac Resynchronization Therapy With or Without Implantable-Cardioverter Defibrillator, Circulation. 2015 Dec 3. pii: CIRCULATIONAHA.115.018830. [Epub ahead of print].

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

medicina e morale

 

L'anima umana e l'anima del mondo
nelle religioni primitive

Prof. Paolo Rossi

 

Presso molti popoli primitivi si parla di «anima» principalmente in termini «cosmici», cioè all'interno del tentativo di comprendere l'unità dell'universo. Nonostante alcune interpretazioni di autori del XIX secolo, sembrerebbe però che presso i filosofi presocratici non fu così: la nozione di anima umana non venne introdotta tanto in relazione alla comprensione del cosmo, quanto piuttosto per descrivere il rapporto fra l'uomo e la divinità.

In altre parole, le primitive comprensioni dell'anima sono di tipo etico e religioso, piuttosto che cosmico o scientifico. I presocratici vedono l'anima in termini antropologici, mistici, intuitivi. La nozione di anima come «respiro» o «fuoco» è comune presso molti popoli e, in modo corrispondente, la morte viene associata con il «volo» o comunque con l'assenza di tale respiro. Filosofi greci della scuola naturalista come Diogene, Anassimandro e Anassimene, identificarono l'anima con l'aria o il respiro. Per Eraclito è fatta di fuoco. A loro volta Democrito, Epicuro e gli stoici la considerano composta di atomi raffinati; ed è mortale e corruttibile a livello individuale perché è solo un elemento del grande organismo vivo dell'universo.

Nel linguaggio poetico di Omero, il termine thymós viene adoperato per indicare la sede tangibile di processi vitali, quali il pensiero, i sentimenti, le sensazioni, mentre il termine psyché è riservato a designare la vita in senso generale, come una sorta di energia vitale immateriale che uomini ed animali possiedono in modo impersonale, una vita cosmica riconoscibile nel respiro, nel sangue, sulla quale però gli esseri umani non hanno potere. Col passare del tempo, la psyché, di natura inconscia, finirà con l'assumere ed inglobare i caratteri consci del thymós, in particolare la coscienza e l'individualità spirituale. La fusione fra i caratteri del «respiro» e della «coscienza», portata a compimento con l'orfismo, favorirà poi l'idea della «trasmigrazione delle anime», quale espressione della sopravvivenza, indipendenza rispetto al corpo, ed immortalità dell'anima umana.

Nel pitagorismo le anime individuali sono espressione di un'anima cosmica comune, legata alla concezione di un'origine unitaria del mondo, una tradizione ripresa da Platone, che considererà l'anima cosmica – di natura invisibile rispetto al corpo del mondo che è invece visibile – come «la più perfetta delle realtà che sono state generate» (Timeo, 37a). Ha qui origine la dottrina dell'«emanazionismo», cioè l'origine delle anime a partire della divinità.

Con Plotino, l'Uno dà origine all'Intelligenza (noûs), che a sua volta genera l'anima cosmica (psyché), che sarà poi presente in tutte le cose attraverso «ragioni seminali». Notiamo incidentalmente che la nozione di «anima cosmica», così come le dottrine dell'emanazionismo e del panteismo ad essa collegate, sorgerà occasionalmente anche in un contesto cristiano, ad esempio nel medioevo con Teodoro di Chartres e Guglielmo di Conches (che ne proporranno un'identificazione con lo Spirito Santo), poi con Giordano Bruno e, più tardi, con Schelling.

È tuttavia chiaro che la dottrina giudeo-cristiana della creazione ex nihilo e della creazione individuale dell'anima umana giungono ad una spiegazione alquanto diversa dell'origine, della natura e del destino dell'anima umana. In ogni caso, la descrizione dell'anima umana come emanazione di un'anima cosmica porta con sé due conseguenze:

1. In primo luogo, essa non riesce ad esprimere la dignità dell'essere umano nella sua individualità, in quanto sempre subordinato al cosmo unitario;

2. inoltre, nel proporsi di spiegare l'unità razionale e il dinamismo del cosmo utilizzando un'epistemologia vitalista, intuitiva o perfino mitologica, ha bisogno di una più seria verifica di carattere razionale e scientifico. Platone ed Aristotele furono tra i primi a contribuire decisamente a tale processo di chiarificazione.

 

L'anima umana come sostanza individuale: Platone ed Aristotele

Considerata da un punto di vista descrittivo, la riflessione dei popoli primitivi sull'anima è, come abbiamo visto, di carattere cosmologico. Ciononostante, essa è motivata da una visione religiosa del mondo, che coinvolge l'immortalità dell'uomo e la sua responsabilità etica. Questi elementi saranno fondamentali per il consolidamento della nozione di «sostanzialità» dell'anima umana, una delle principali eredità dell'età dell'oro della filosofia greca. Tale consolidamento ebbe luogo secondo due direzioni principali. Lungo la prima, in un contesto principalmente etico-religioso, Platone sviluppò un'antropologia del composto umano di anima e corpo, di carattere decisamente «dualista»; lungo la seconda, in un contesto razionale, empirico e metafisico, Aristotele sviluppò una comprensione dell'uomo che comportasse «l'unità sostanziale» fra corpo e anima.

 

1. La comprensione platonica dell'anima umana

Platone (427-347 a.C.) riceve le nozioni di purificazione e di salvezza dell'anima dalle dottrine dell'orfismo, attraverso il pitagorismo. Per lui le anime hanno un'origine celeste; sono delle particelle staccatesi da uno «Spirito» infinito (pneûma), che, entrando nei corpi, dà loro la vita. Data la loro origine celeste e spirituale, dopo una vita retta nella quale viene raggiunta una completa purificazione, le anime saranno finalmente reintegrate nella loro primitiva origine spirituale. Se così non fosse, esse sarebbero destinate ad una serie di reincarnazioni successive, anche nei corpi di animali o di piante, fino a quando e non avranno realizzato una completa purificazione. Corpo ed anima sono viste in maniera antagonista: la seconda "entra" nel primo come risultato di una caduta primitiva o, anche, di un peccato (Fedro, 248ss; Repubblica, VII, 514ss).

Platone attribuisce quattro proprietà principali all'anima umana.

a) Essa è un «principio di vita»: mentre qualunque cosa mossa dall'esterno non ha anima, la possiede invece chi si muove da se stesso e per se stesso. In tal senso, secondo lui, posseggono delle anime anche il sole, la terra, le stelle (Leggi, 898d).

b) L'anima è immateriale: le è proprio il pensiero e, attraverso di esso, essa comunica con il mondo intelligibile delle idee. Platone rifiuta la comprensione di Pitagora (570-490 a.C.) secondo cui l'anima non sarebbe altro che l'armonia (krásis) tra gli elementi (Fedone 93b). Inoltre, l'anima umana è composta di tre parti: razionale (destinata alle attività superiori), irascibile (sede dei sentimenti nobili) e concupiscibile (sede degli appetiti inferiori).

c) Mentre le anime irascibile ed concupiscibile sono mortali, l'anima razionale è immortale ed eterna: «fra tutte le cose che l'uomo possiede, essa è quella più vicina agli dèi, e le sue proprietà sono le più divine e vere» (Leggi, 726a). Platone segnalerà varie ragioni a sostegno dell'immortalità dell'anima, come la natura ciclica della vita, la reminiscenza di cose conosciute in vite precedenti, la sua affinità alle cose spirituali, l'incorruttibilità rispetto al corpo (Fedone, 70-80; Repubblica, 608-611).

d) L'anima «precede» il corpo, al quale è unita in modo accidentale, in certo modo innaturale, come il fantino che guida il cavallo o il timoniere che guida la nave (Fedone, 246a, 247c). Il corpo quindi non è pienamente umano: l'uomo è la sua anima, egli è un'anima che usa un corpo (Alcibiade maggiore, I, 130a-131a).

Le idee di Platone sono state riprese frequentemente nel corso della storia del pensiero, primi fra tutti dai grandi neoplatonici, Plotino (205-270) e Porfirio (233-305). La grande influenza delle idee di Platone lungo tutti i secoli successivi fu dovuta a vari fattori. Innanzitutto, la sua visione era in sintonia con molte filosofie etiche e religiose dell'Oriente (Eliade, 1986) ed aveva inoltre il merito di offrire una prima descrizione dell'anima, intuitiva e pre-critica, sebbene con l'appoggio di alcune basi metafisiche. Poi, da un punto di vista etico e religioso, la dottrina platonica offriva certamente una visione attraente circa l'origine e la natura dell'anima, ma portava con sé delle conseguenze difficili da superare, principalmente derivanti dall'intrinseco dualismo e dalla scarsa attenzione tributata alla corporeità umana. Sebbene Platone difenda l'immortalità e la dignità dell'essere umano, la sua concezione dell'anima rende problematici i rapporti dell'individuo con gli altri esseri umani e con il cosmo. Nella sua comprensione di cosa sia l'anima, in coerenza col suo pensiero, Platone dà poco peso ai dati empirici, appartenenti al versante corruttibile e materiale della realtà, e legati all'attività corporea; si comprende quindi che le scienze esatte svolgono un ruolo alquanto pregiudiziale per il filosofo (Fedone, 65-67).

 

2. La comprensione dell'anima umana nel pensiero di Aristotele

Dopo una fase iniziale più vicina alla visione platonica dualista, seguita da una probabile fase di “vitalismo strumentalista”, nella quale si sostiene un accostamento accidentale ma non conflittuale fra anima e corpo, Aristotele (384-322 a.C.) approda, anche grazie alle sue osservazioni scientifiche, alla consapevolezza dell'unità psicosomatica dell'essere umano, principalmente rintracciabile nei tre libri della sua opera De Anima. In questo scritto, che Hegel qualificherà assai più tardi come il lavoro migliore e maggiormente speculativo su tale oggetto, Aristotele parlerà senza esitazioni dell'unione sostanziale fra corpo e anima e dell'anima come «forma sostanziale» del corpo, elaborando la teoria denominata come «ilemorfica».

Afferma Aristotele che «l'anima è ciò per cui in primo luogo viviamo, sentiamo, ragioniamo: di conseguenza deve essere nozione e forma, non materia e sostrato», per aggiungere poco più avanti che «né l'anima esiste senza il corpo, né essa è un corpo. Corpo certo non è, ma è qualcosa del corpo» (De Anima, II, 2, 414a). Essa è il primo principio degli esseri viventi corporali, la sorgente della vita del corpo, ma è distinta dalla materia. L'anima è «l'entelécheia prima di un corpo naturale che ha la vita in potenza» (De Anima, II, 1, 412a). Si tratta dunque di un principio entitativo ed operativo. Secondo lo Stagirita vi sono tre tipi di anima: l'«anima vegetativa», principio delle azioni nutritive, della crescita e della riproduzione; l'«anima sensitiva», origine della conoscenza sensibile e degli appetiti, ed infine l'«anima razionale», principio della conoscenza razionale. Non è corretto, per Aristotele, affermare che l'anima “vive”, bensì occorrerebbe dire che “l'intero essere umano vive in virtù dell'anima” (Metafisica, VII, 11, 1037a).

Riguardo la spiritualità e l'immortalità dell'anima, Aristotele sostiene che nell'essere umano vi sono delle operazioni intellettuali che soltanto una sostanza separata dal corpo (noûs, in opposizione a sôma), e dunque incorruttibile, sarebbe in grado di realizzare (De Anima, III, 4, 429ab). Tuttavia, le «forme» naturali non sono sostanze separate, e periscono quando il composto di forma e materia si dissolve. Cosa accade dunque quando muoiono gli esseri umani? Sulla base degli scritti di Aristotele non è perfettamente chiaro se il cosiddetto «intelletto agente» (che nell'opera De generatione animalium, 736b, dichiarerà essere di origine divina, qualcosa di separato ed impassibile), sia presente ed attivo quale situazione od attualità compiuta e finale (entelécheia), individuale ed immortale, in ogni essere umano.

La dottrina aristotelica, insistendo sull'unità sostanziale dell'essere umano, si sforza senza dubbio di rispettare i dati empirici, che suffragano maggiormente tale unità. Non spiega però facilmente come gli esseri umani “individuali” possano acquistare quell'immortalità pure riconosciuta all'anima, né dà ragione della autocoscienza umana. Sebbene in alcuni scritti giovanili, in certa dipendenza da Platone, Aristotele tocca temi aventi a che fare con questioni di carattere escatologico, egli parlerà assai poco dell'uomo dopo la morte nei lavori successivi. È comprensibile pensare all'influsso di Aristotele sui materialismi monisti o atei, di ispirazione scientifica, comunemente inclini a porre in questione il tema dell'immortalità dell'uomo (Reale, Storia della filosofia antica, Milano 19888, vol. II, pp. 476ss). Aveva dunque ragione Socrate quando sosteneva che la scienza era incompatibile con la religione, ed i dati empirici con l'amore per la saggezza? (Fedone, 65-67).

Dall'esame del pensiero di Platone ed Aristotele risulta chiaro che la comprensione di cosa sia l'anima risulta condizionata dalla comprensione di cosa sia il corpo, e viceversa. Un punto nevralgico si trova senza dubbio nella questione della mortalità dell'essere umano e del suo destino d'oltretomba. Per Platone, la cui etica religiosa spinge l'uomo interamente verso l'immortalità, la morte è considerata una liberazione, il riscatto dell'anima dal peso morto della materia. Per Aristotele, la cui metafisica, collegata all'ambito empirico, lega l'uomo al mondo sensibile e materiale, la morte sembrerebbe implicare la distruzione della natura e la perdita dell'individualità umana, sebbene egli non rigetti la possibilità, in chiave escatologica, di un'anima immortale (Metafisica, XII, 3, 1070a). Sarà precisamente all'interno della questione sulla morte e sull'immortalità che la rivelazione giudeo-cristiana consegnerà il suo più importante contributo all'antropologia ed alla nostra comprensione di cosa sia l'anima umana.

 

L'anima umana nella Sacra Scrittura

Nel parlare dell'essere umano, la Sacra Scrittura utilizza tre termini aramaici fra loro intimamente collegati: basâr, cioè «carne» (gr. sárx, nella traduzione dei LXX), nefes, equivalente ad «anima» (gr. psyché) ed infine rûah, «spirito» (gr. pneûma). I tre termini indicano «l'intero essere umano», sebbene con sfumature diverse: basâr ne sottolinea la debolezza, la caducità e la dipendenza, nefes la vitalità individuale e rûah, che indica anche lo spirito in quanto anima, punta verso la sorgente divina di ogni vivente.

Dunque l'essere umano “è” basâr e nefes, e “riceve” rûah. Il vocabolo nefes, termine biblico più vicino a ciò che chiamiamo anima, compare circa 750 volte nell'AT, generalmente riferito ad un essere «che respira» (Es 23,12 e 31,17; 2Sam 16,14), possedendo un etimo vicino a quello dei termini «gola», «bocca» e «respiro». Similmente, il termine nefes è associato al «sangue» (Lv 17,11; Dt 12,23): la respirazione ed il sangue sono infatti entrambi segni tangibili della vita. Sempre nell'AT, nefes designa sia la vita sia l'uomo, e viene utilizzato circa 70 volte in riferimento all'essere umano individuale, alla persona. L'uomo diventa un vivente nefes al ricevere il «respiro di vita» da Dio: «il Signore Dio plasmò l'uomo con polvere del suolo e soffiò nelle sue narici un alito di vita (nismat) e l'uomo divenne un essere vivente (nefes)» (Gen 2,7). Nel Targumin lo stesso testo viene tradotto così: «e l'uomo divenne un essere parlante». Nefes è dunque associato ad una varietà di manifestazioni della vita umana, specie di natura interiore, quali passioni, affetti, desideri, fino a divenire quasi un equivalente della «interiorità» dell'essere umano, la sede dei sui affetti:

• del pensiero e della conoscenza (Es 23,9; Gb 16,4; Pr 12,10),

• della gioia (Sal 86,4), del (Sal 6,4),

• della pietà (Sal 104,1.35; 143,8),

• della confidenza (Sal 57,2)

• e della memoria (Dt 4,9).

L'Antico Testamento parla ugualmente dei «morti» (repa'îm), sempre in plurale, come qualcosa di diverso dal cadavere, i quali sussistono in uno stato letargico, deficiente ed inattivo.

Il termine «anima» o «spirito» verrà utilizzato nel Nuovo Testamento secondo una varietà di accezioni. La psyché conserva la notazione di vita psichica riferita all'anima o all'individuo anche sulla bocca di Gesù (Mc 14,34). Nel Vangelo di Matteo, Gesù parla esplicitamente della possibilità di «uccidere l'anima» (Mt 10,28; cfr. Gc 5,20). In prossimità della passione, l'anima (psyché) di Gesù «è triste fino alla morte» (Mc 14,34).

Compare anche lo spirito (pneûma), anch'esso riferito all'interiorità personale (Mt 5,3; At, 17,16; 1Cor 2,11; 2Cor 2,13; Eb 12,23), sebbene in una serie di passi, la maggior parte dei quali si trova nel corpo paolino, indichi principalmente lo spirito umano «in riferimento allo Spirito divino» (Rm 1,9 e 8,10.16; 1Cor 6,17; 2Cor 12,18; Gal 6,18; ma anche Lc 1,80; At 18,25).

È chiaro comunque che pneûma non coincide con psyché, allo stesso modo che rûah non coincide con nefes (1Ts 5,23; Eb 4,12). Sulla croce, al momento della sua morte, Gesù «consegnerà il suo spirito (pneûma)» (Gv 19,30).

Ad immagine e somiglianza di Dio. Va notato, in chiave riassuntiva, che l'utilizzo dei termini biblici veterotestamentari basâr, nefes e rûah, equivalenti ebraici dei concetti di «carne», «anima» e «spirito», è in fondo comune a quello praticato in altre tradizioni religiose e filosofiche extrabibliche dello stesso periodo.

Non si tratta, in sostanza, di termini capaci di identificare in modo chiaro e distintivo una compiuta e determinata antropologia biblica, cioè una comprensione biblica di cosa sia l'anima umana. I termini biblici più pregnanti non sono infatti quelli che descrivono la natura umana in se stessa, bensì quelli di “valenza interpersonale”, capaci di identificare le relazioni fra l'uomo e Dio. Teologicamente parlando, i termini più importanti in proposito sono quelli di creazione, alleanza, salvezza, ecc., ed in campo antropologico meriterebbe anche attenzione quello di «cuore» (eb. lêb). La specificità discriminante dell'antropologia biblica non va cercata tanto nei termini ordinari utilizzati per indicare gli esseri umani, la loro vita o le loro azioni, quanto piuttosto nel radicale e speciale statuto dell'essere umano quale creatura «a immagine e somiglianza di Dio» (Gen 1,26), cioè come “persona”. Qui giace il nocciolo dell'antropologia biblica, incluse le sue conseguenze sulla comprensione dell'anima, della sua individualità e della sua immortalità.

Molti Padri della Chiesa, fra i quali Clemente di Alessandria, Origene ed Atanasio, considerarono sede di tale «immagine e somiglianza» specialmente l'intelletto e la volontà, in continuità con alcune fondamentali intuizioni dei neoplatonici e degli stoici. Questa posizione fu poi seguita, in termini generali, da molti altri autori, fra i quali Agostino e Tommaso d'Aquino.

Sarebbe tuttavia un errore associare la nozione di «immagine e somiglianza di Dio» nell'uomo esclusivamente all'anima come se essa fosse qualcosa di indipendente dal corpo. Sarebbe più corretto dire che, una volta riferita tale nozione a tutto l'essere umano, si comprende allora meglio il ruolo, la natura e la finalità dell'anima, piuttosto che viceversa.

Nonostante nelle Scritture l'espressione «immagine di Dio», riferita all'uomo, non sia specialmente frequente (compare in Gen 1,26-27 e 9,6; Sap 2,23), l'antropologia cristiana gli ha sempre accordato un grande valore, e ciò principalmente per il fatto che Gesù Cristo, Verbo di Dio fatto carne, morto e risorto dai morti, viene presentato dal Nuovo Testamento come «immagine perfetta del Padre» (2Cor 4,4; Col 1,15; Eb 1,3 e 2,6-9). Una lettura cristologica della «teologia dell'immagine» viene confermata da Padri della Chiesa quali Clemente di Alessandria, Ireneo, Tertulliano, Atanasio ed altri ancora: l'antropologia fondata sull'uomo considerato immagine di Dio diventa, dunque, una sorta di “cristologia implicita”.

Sempre riguardo l'espressione «immagine e somiglianza di Dio» vanno fatte qui quattro osservazioni.

a) Nell'Antico Testamento essa viene utilizzata per indicare il ruolo dell'uomo come signore della creazione o rappresentante di Dio in essa. L'uomo non è mai visto come elemento integrante di una sorta di “anima cosmica”. La superiorità dell'uomo sulla terra, sul mare, sugli animali, è proclamata da una speciale chiamata divina ad esercitare questo dominio-custodia sul resto della creazione.

b) L'essere stato creato ad immagine e somiglianza di Dio si manifesta anche nel carattere sociale dell'essere umano: «a immagine di Dio lo creò, maschio e femmina li creò» (Gen 1,27); l'anima umana quindi non trova il suo appagamento nella solitudine e nella nuda contemplazione di stampo platonico, bensì nella comunione con gli altri, e fondamentalmente nella comunione con Dio.

c) Vi è associata in modo talvolta implicito (Gen 9,6-7), altre volte esplicito (Sap 2,23) una promessa di immortalità.

d) Tutte queste caratteristiche dell'essere umano si manifestano come qualcosa di dinamico, destinato a giungere a maturazione, sulla base di quanto ricevuto dal potere creatore e vivificante di Dio, senza che per questo l'uomo venga mai confuso, sul piano ontologico, con Dio: egli non è "nella" Sua immagine, ma "fatto" a Sua immagine e destinato alla comunione "con" Lui.

Segnaliamo infine che, per quanto attiene al rapporto fra anima ed immortalità, esso può essere compreso solo alla luce della dottrina biblica sull'origine e la natura della morte, che coinvolge a sua volta la presenza del peccato e delle sue conseguenze. Basti qui ricordare che la morte non pare appartenere al piano originario di Dio sulla creatura umana, ma entra nel mondo e nella storia a causa del peccato dell'uomo (Gen 3,17-19; Sap 1,13-14; Rm 5,21 e 6,23), e che essa verrà totalmente eliminata dalla scena del mondo nella resurrezione finale (1Cor 15,54-55), promessa nell'Antico Testamento e resa definitivamente presente in Cristo risorto.